Nowe odkrycie może pomóc w zwalczaniu lekoopornych bakterii

Naukowcy znaleźli nowy sposób na zabijanie bakterii opornych na antybiotyki. Nowe podejście rozbraja ich naturalny mechanizm obronny, czyniąc istniejące antybiotyki bardziej śmiertelnymi.

Badanie, przeprowadzone na naczyniach laboratoryjnych i myszach, oferuje obiecującą strategię zwalczania tak zwanych superbakterii bez konieczności wytwarzania zupełnie nowych antybiotyków.

„Chcesz, aby istniejące już antybiotyki o dobrym profilu bezpieczeństwa były silniejsze”, a przy pomocy kilku nowo odkrytych substancji chemicznych zespół badawczy właśnie to zrobił, powiedział starszy autor Evgeny Nudler, profesor biochemii na New York University Grossman School of Medicine i badacz w Instytucie Medycznym Howarda Hughesa.

W nowym badaniu, opublikowanym w czwartek (10 czerwca) w czasopiśmie Science, zespół skupił się na Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa, dwóch bakteriach, które wykazują wszechobecną oporność na wiele leków i należą do głównych przyczyn zakażeń szpitalnych. Bakterie te wykorzystują enzym zwany gamma-liazą cystationinową (CSE), który przeciwdziała toksycznemu działaniu antybiotyków bakteriobójczych, leków, które zabijają bakterie, a nie tylko spowalniają ich wzrost.

W szczególności enzym wytwarza siarkowodór, związek, który chroni bakterie przed stresem oksydacyjnym lub akumulacją wolnych rodników. Tak więc zespół przeszukał ponad 3 miliony małych cząsteczek, aby znaleźć substancje chemiczne, które blokowałyby CSE bez interakcji z komórkami ssaków i znalazł trzech silnych kandydatów.

W naczyniach laboratoryjnych nowo odkryte molekuły uczyniły antybiotyki bakteriobójcze od dwóch do 15 razy silniejszymi przeciwko drobnoustrojom, w zależności od użytego antybiotyku i docelowego szczepu bakteryjnego. Jedna z małych cząsteczek poprawiła również przeżywalność myszy leczonych antybiotykami, które zostały zakażone S. aureus lub P. aeruginosa.

Biorąc pod uwagę, że badanie przeprowadzono na gryzoniach w laboratorium, „przejście do systemu ludzkiego jest, kolejnym wielkim krokiem” – powiedziała Thien-Fah Mah, profesor i dyrektor Microbiology Graduate Program na Uniwersytecie w Ottawie, która nie była zaangażowana w badania. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych cząsteczek podobnych do leków, potrzebne będą dalsze badania, aby ustalić, jaka dawka i droga podawania byłyby najbezpieczniejsze i najskuteczniejsze u ludzi, powiedziała Mah dla Live Science.

Ale biorąc pod uwagę, że większość gatunków bakterii stosuje tę taktykę obronną, dążenie do produkcji siarkowodoru może być „prawdziwą zmianą” w walce z antybiotykoopornością, napisała Mah w komentarzu, również opublikowanym 10 czerwca w czasopiśmie Science.

Długa droga do odkrycia

Droga do obecnych badań rozpoczęła się wiele lat temu, kiedy raport z 2007 roku w czasopiśmie Cell przedstawił ideę, że wszystkie antybiotyki bakteriobójcze mogą w ten sam sposób wywoływać śmierć komórki, powiedziała Mah. „W tym momencie… to jakby zdmuchnęło wieko tego, o czym wszyscy myśleliśmy”, ponieważ każda klasa antybiotyków bakteriobójczych działa na różne części komórki bakteryjnej, więc jest sprzeczne z intuicją sądzić, że działają w ten sam sposób, aby ostatecznie zabić mikroby, powiedziała.

Na przykład niektóre leki bakteriobójcze działają na zewnętrzną ścianę komórki, podczas gdy inne zakłócają jej fabrykę budującą białka, rybosom. Jednak artykuł z 2007 r. sugerował, że po osiągnięciu swoich głównych celów wszystkie te leki wywołują wspólny efekt wtórny: popychają bakterie do produkcji „reaktywnych form tlenu”, znanych również jako wolne rodniki, wysoce reaktywnych molekularnych kul niszczących, które mogą poważnie uszkodzić DNA i białka, jeśli nie zostaną szybko rozbrojone.

W wyniku tych prac Nudler i jego koledzy odkryli jeden z naturalnych mechanizmów obronnych bakterii przed reaktywnymi formami tlenu: siarkowodór. Według ich raportu, opublikowanego w 2011 roku w czasopiśmie Science, zespół przeszukał genomy setek bakterii i odkrył, że mają wspólne geny kodujące enzymy wytwarzające siarkowodór, przy czym S. aureus i P. aeruginosa wykorzystują głównie CSE. Poinformowali, że siarkowodór zwiększył produkcję enzymów antyoksydacyjnych w bakteriach, które przekształcają wolne rodniki w nietoksyczne cząsteczki, jednocześnie hamując produkcję reaktywnych form tlenu.

Odkryli również, że usunięcie lub wyłączenie enzymów w bakteriach spowodowało, że stały się one „bardzo wrażliwe” na szeroką gamę antybiotyków. Te uczulone bakterie zmarły z powodu stresu oksydacyjnego spowodowanego nagromadzeniem reaktywnych form tlenu. W tym momencie zespół chciał znaleźć „inhibitory”, które mogłyby wiązać i wyłączać enzymy bakteryjne u zakażonej osoby.

„Gdybyśmy połączyli te inhibitory z antybiotykami… moglibyśmy zwiększyć siłę tych antybiotyków” – powiedział Nudler dla Live Science. Jednak „bardzo trudno było znaleźć inhibitory celujące w te enzymy, które były specyficzne dla bakterii” – zauważył.

Komórki ssaków wytwarzają również siarkowodór, co oznacza, że ​​komórki ludzkie również polegają na tym związku; u ludzi siarkowodór działa jako cząsteczka sygnalizacyjna i oddziałuje z wieloma tkankami, od mózgu po mięśnie gładkie. Zarówno komórki ludzkie, jak i komórki bakteryjne wykorzystują CSE do wytwarzania siarkowodoru, ale CSE człowieka i bakterii występują w nieco innych odmianach. Zespół chciał znaleźć cząsteczki, które wykazywałyby silną preferencję dla bakteryjnego CSE, zarówno w celu zapewnienia, że ​​chemikalia będą silne przeciwko bakteriom, jak i uniknięcia wszelkich niezamierzonych skutków ubocznych dla komórek ssaków.

W tym celu szczegółowo zbadali strukturę ludzkich, bakteryjnych i innych wersji CSE, aby znaleźć atrakcyjny cel, do którego mogłyby się przyczepić ich molekuły. W końcu znaleźli „dobrą lukę” w bakteryjnym CSE, do której może wślizgnąć się mała cząsteczka i zmienić aktywność enzymu, powiedział Nudler.

„To, co zrobili, to zidentyfikowanie czegoś, co jest unikalne dla enzymu bakteryjnego i nie występuje w ludzkim enzymie … więc jest to specyficzne dla bakterii” – powiedziała Mah. Po znalezieniu strzału w dziesiątkę, zespół zabrał się do pracy nad tworzeniem broni. Przeprowadzili wirtualny ekran zawierający około 3,2 miliona dostępnych na rynku małych cząsteczek, aby określić, które pasują do wybranej przez nich luki. Trzy wyróżniały się jako obiecujące wybory i przeszły do ​​następnej rundy eksperymentów.

Hamując produkcję siarkowodoru, inhibitory nie tylko wzmocniły działanie antybiotyków przeciwko bakteriom, ale także stłumiły zjawisko znane jako „tolerancja bakteryjna”.

W przeciwieństwie do oporności na antybiotyki, w której bakterie ewoluują w sposób, który czyni je mniej podatnymi na leki, tolerancja opisuje, kiedy bakterie hamują swój metabolizm w obliczu stresu i wchodzą w stan nieco uśpienia. W tym stanie komórki przestają się namnażać i zmniejszają zużycie energii. Ponieważ wiele antybiotyków działa poprzez powodowanie zwarcia bakterii podczas namnażania, tolerancja utrzymuje bakterie przy życiu, dopóki antybiotyki nie znikną. Oznacza to, że niektóre komórki bakteryjne mogą pozostać nawet po zakończeniu przez zarażoną osobę pełnej kuracji antybiotykowej, a jeśli ich układ odpornościowy nie jest przystosowany do radzenia sobie z resztkami, może nastąpić przewlekła infekcja, powiedział Nudler.

Ale w swoich eksperymentach autorzy odkryli, że inhibitory powstrzymały wiele bakterii przed przejściem w ten stan ochronny. „Wykazujemy, że siarkowodór wyraźnie ma ogromny wpływ na tolerancję” – powiedział Nudler. Obecnie „nie ma leku ukierunkowanego konkretnie… na to zjawisko tolerancji” – dodał, sugerując, że może to być nowa droga leczenia.

To powiedziawszy, „z mechanistycznego punktu widzenia nadal nie jest do końca jasne, w jaki sposób hamowanie siarkowodoru prowadzi do różnych obserwowanych efektów” – powiedziała dr Dao Nguyen, profesor nadzwyczajny na wydziale mikrobiologii i immunologii na Uniwersytecie McGill w Montrealu, która nie była zaangażowana w badanie. Zgadzając się z tymi odczuciami, Nudler zauważył, że on i jego koledzy planują dalsze badania nad rolą siarkowodoru w tolerancji.

Zespół musi również ustalić, czy należy zmodyfikować molekuły, aby były optymalnie skuteczne dla ludzi, a nie tylko myszy, oraz określić najlepszą drogę podania, powiedziała Nguyen. „Gdyby inhibitory mogły zostać opracowane w bezpieczne i skuteczne leki, można by sobie wyobrazić, że byłyby stosowane w połączeniu z istniejącymi antybiotykami w leczeniu… przewlekłych infekcji, w których obecne antybiotyki nie są zbyt skuteczne” – powiedziała.

Źródło: Nicoletta Lanese

Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance

Giving antibiotics an assist

A Common Mechanism of Cellular Death Induced by Bactericidal Antibiotics

Zdjęcie: Getty
Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x