Dlaczego wciąż nie mamy szczepionki przeciwko HIV?

Czterdzieści lat temu naukowcy opisali tajemnicze przypadki pięciu gejów, którzy zachorowali na zapalenie płuc wywołane przez bakterię Pneumocystis carinii. Dwóch z pięciu mężczyzn zmarło.

Ten rodzaj zapalenia płuc zwykle dotyka tylko osoby z poważnym upośledzeniem odporności, napisali naukowcy w tygodniowym raporcie zachorowalności i śmiertelności z 5 czerwca 1981 roku. Naukowcy wkrótce odkryli, że choroba, która stała się znana jako AIDS, zniszczyła układ odpornościowy mężczyzn.

Trzy lata później naukowcy przypisali winę za AIDS wirusowi o nazwie HIV. Margaret Heckler, ówczesna amerykańska Sekretarz Zdrowia i Opieki Społecznej, powiedziała na konferencji prasowej w kwietniu 1984 roku, że szczepionka mająca zapewnić ochronę przed wirusem będzie gotowa do przetestowania w ciągu dwóch lat, obiecując, że ochrona jest w drodze.

Nadal czekamy…

Tymczasem pandemia HIV, która prawdopodobnie rozpoczęła się w Kongo w latach dwudziestych, doprowadziła do druzgocących strat. Do końca 2019 roku na całym świecie zostało zarażonych ponad 75 milionów ludzi. Zginęło około 32,7 miliona osób.

Liczba ta bez wątpienia byłaby znacznie wyższa, gdyby nie postępy w leczeniu antywirusowym, które może zapobiec umieraniu zarażonych osób z powodu HIV i przenoszeniu wirusa na inne osoby. Do tej pory tylko trzy osoby pokonały zakażenie wirusem HIV.

Przewlekłość tej infekcji to tylko jeden z powodów, dla których nie ma jeszcze szczepionki przeciwko HIV. Jest to również trudny do zidentyfikowania wirus, z wieloma wariantami i niesamowitą zdolnością do unikania układu odpornościowego.

Problemem są też pieniądze. Brak skutecznej szczepionki przeciwko HIV stoi w jaskrawym kontraście do szczepionek COVID-19, których opracowanie zajęło mniej niż rok. Na opracowanie szczepionki COVID-19 „wpłynęły pieniądze, co było słuszne”, mówi Susan Zolla-Pazner, immunolog z Icahn School of Medicine w Mount Sinai w Nowym Jorku. Finansowanie badań nad szczepionką przeciwko HIV odbywa się w pięcioletnich ratach, co utrudnia wydajną alokację pieniędzy na uruchomienie szczepionki. Mimo to ten strumień finansowania pozwolił na postęp w badaniach nad HIV, co częściowo umożliwiło szybki sukces wielu szczepionek przeciw COVID-19.

Na przykład technologia zastosowana w szczepieniu COVID-19 firmy Johnson & Johnson została po raz pierwszy opracowana jako strategia walki z wirusem HIV, ponieważ wywołuje silną odpowiedź immunologiczną. Szczepionka wykorzystuje pospolitego wirusa przeziębienia, który został zmieniony tak, że nie powoduje już choroby. Zmodyfikowany wirus dostarcza komórkom instrukcji, aby wytworzyły białka wirusowe potrzebne do wytrenowania układu odpornościowego w rozpoznawaniu najeźdźcy. Szczepionka przeciwko COVID-19 firmy Johnson & Johnson wykorzystuje wirusa o nazwie adenowirus 26; pierwsi kandydaci na szczepionkę przeciw HIV wykorzystywali adenowirusa 5.

Niestety, badanie kliniczne mające na celu przetestowanie szczepionki przeciwko HIV wykazało, że uczestnicy, którzy zostali już naturalnie zakażeni adenowirusem 5, byli bardziej narażeni na zakażenie wirusem HIV. Naukowcy wstrzymali badania. Spekulowali, że ci uczestnicy byli bardziej podatni na HIV, ponieważ mieli już odporność na adenowirusa 5 i to tłumiło odpowiedzi ochronne przeciwko HIV po szczepionce.

Brak dobrej szczepionki przeciwko HIV nie wynika z braku prób, mówi Mark Feinberg, immunolog wirusowy, który jest prezesem i dyrektorem generalnym International AIDS Vaccine Initiative w Nowym Jorku. „Praca włożona w opracowanie szczepionki przeciwko HIV była zdecydowanie najbardziej wyrafinowane i twórcze”.

Złożoność HIV

Wiele trudności w stworzeniu szczepionki wynika ze złożonej biologii samego wirusa.

Jednym z głównych wyzwań jest ogromna różnorodność genetyczna wśród wirusów HIV zakażających ludzi na całym świecie. Podobnie jak koronawirus, który ma warianty, które są bardziej przenoszone lub zdolne do ominięcia części układu odpornościowego, HIV również ma warianty. Ale „ HIV to jest zupełnie inny świat”, mówi Morgane Rolland, wirusolog z Wojskowego Programu Badań nad HIV w Instytucie Badawczym Armii Waltera Reeda w Silver Spring, MD.

To dlatego, że wirus tworzy nowe kopie swojego genetycznego planu w zawrotnie szybkim tempie, generując dziesiątki tysięcy nowych kopii każdego dnia u jednej osoby, mówi Rolland. Każda z tych nowych kopii zawiera średnio co najmniej jedną unikalną mutację. Z biegiem lat jedna osoba może nosić w swoim ciele niezliczone warianty, chociaż tylko kilka wariantów może zostać przeniesionych na inne osoby.

Głównym problemem tych wariantów jest to, że niektóre mutacje znajdują się w częściach wirusa, które układ odpornościowy ma tendencję atakować. Takie zmiany mogą zasadniczo pomóc wirusowi “przejść incognito”. Dobre szczepionki muszą wywołać odpowiedź immunologiczną zdolną do radzenia sobie z tak ogromną różnorodnością, aby zapewnić szeroką ochronę przed infekcją.

Co więcej, wirus stosuje wiele taktyk, aby ukryć się przed układem odpornościowym. Jedną z taktyk stosowanych przez wirus jest pokrywanie części jego powierzchni gęstą warstwą cząsteczek cukru. Wiele z tych powierzchni byłoby głównymi celami białek odpornościowych zwanych przeciwciałami, które przyczepiają się do cząsteczek wirusa.

Organizm rozpoznaje te cukry jako „ja”, mówi Barton Haynes, immunolog z Duke University School of Medicine’s Human Vaccine Institute. „Zasadniczo wirus mówi do naszego układu odpornościowego: „Oczywiście, możesz wywołać ochronną odpowiedź immunologiczną, zrób to”. Ale jeśli przeciwciała zaatakują, są postrzegane jako zdrajcy i są eliminowane. Oznacza to, że organizm nie może skutecznie walczyć z wirusem.

Być może jednak największą przeszkodą jest trwający całe życie charakter infekcji. Wiele wirusów znika z organizmu po ich zwalczeniu przez układ odpornościowy. Ale HIV ma zdolność wstawiania swojego genetycznego wzorca do DNA gospodarza, ustanawiając ukryty rezerwuar w komórkach odpornościowych zwanych limfocytami T, które normalnie zwalczają infekcje. Ten rezerwuar sprawia, że ​​wirus jest niewidoczny dla układu odpornościowego. Gdy wirus zamieszka w nowej kryjówce, układ odpornościowy nie może go zwalczyć, podobnie jak leczenie farmakologiczne.

Oznacza to, że „musisz mieć ochronną odporność, w momencie transmisji”, mówi Haynes. „Jeśli [układ odpornościowy] nie pozbędzie się wirusa w ciągu 24 godzin, wirus wygrał”.

Większość szczepionek nie wytwarza tego rodzaju sterylizującej odporności, która powstrzymuje infekcję przed wystąpieniem u większości osób, które otrzymują szczepionkę. Zamiast tego bardziej prawdopodobne jest, że szczepionka zapobiegnie poważnej chorobie. Na przykład wiele szczepionek przeciwko COVID-19 jest bardzo skutecznych w zapobieganiu rozwojowi objawów, szczególnie ciężkich. Ale niektóre zaszczepione osoby mogą nadal zarazić się koronawirusem.

To nie jest opcja w przypadku HIV, ponieważ nigdy nie opuszcza ciała, mówi Zolla-Pazner. „To zupełnie inna poprzeczka, nad którą musimy przeskoczyć, aby uzyskać szczepionkę przeciwko HIV”.

Testowanie kandydatów na szczepionki przeciw HIV

Do tej pory przeprowadzono tylko kilka prób klinicznych w celu sprawdzenia skuteczności potencjalnych szczepionek przeciwko HIV u ludzi. Spośród sześciu prób, tylko jeden kandydat na szczepionkę okazał się skuteczny w zapobieganiu infekcji.

W tym udanym badaniu, znanym jako RV144, zastosowano strategię „prime-boost”, w której uczestnicy otrzymali łącznie sześć zastrzyków. Cztery “podstawowe” zastrzyki zawierały wirusa ospy kanarków [ang. canarypox virus], który nie jest zdolny do replikacji w komórkach i zawiera instrukcje genetyczne dotyczące wybranych białek HIV. Komórki uczestników wytwarzają te białka wirusowe i rozwijają przeciwko nim odpowiedź immunologiczną.

Następnie uczestnicy otrzymali również dwa „dopalacze”, zawierające fragment białka HIV, który jest niezbędny do wniknięcia wirusa do komórek. Oczekiwano, że uczestnicy rozwiną silną, szeroko zakrojoną odpowiedź immunologiczną, dającą tym ludziom szeroką ochronę przed różnymi podtypami HIV.

Ostatecznie ta strategia szczepień obniżyła ryzyko infekcji o 31,2% u zaszczepionych uczestników w porównaniu z grupą nieszczepioną. Chociaż badania wykazały jedynie niewielką skuteczność, wyniki wskazały, jakiego rodzaju odpowiedzi immunologicznej ludzie potrzebują, aby zapobiec infekcji, mówi Zolla-Pazner.

„Do tego czasu toczyła się zaciekła debata na temat tego, czy limfocyty T lub przeciwciała są najważniejsze pod względem ochrony” – mówi Zolla-Pazner. Wyniki badania RV144, opublikowane po raz pierwszy w grudniu 2009 r. w New England Journal of Medicine, sugerują, że specyficzne przeciwciała są kluczowym czynnikiem zmniejszającym ryzyko infekcji. „To nie znaczy, że limfocyty T nie są ważne — są. Ale myślę, że [badanie] ustanowiło prymat przeciwciał” – zauważa. Jeśli naukowcy mogliby nakłonić ludzi do wytwarzania ochronnych przeciwciał przeciwko HIV, być może szczepionka byłaby w zasięgu ręki.

Ostatnio jednak strategia ospa kanarków/białko HIV przyniosła pewne mniej obiecujące wyniki. W lutym 2020 r. — gdy COVID-19 rozprzestrzeniał się na całym świecie — naukowcy wstrzymali badanie kontrolne prowadzone w Republice Południowej Afryki, które wykorzystywało tę samą metodę w celu poprawy wyników badania RV144. Zgodnie z wynikami badania metoda – ospa kanarków/białko HIV – nie obniżyły ryzyka zakażenia wirusem HIV u zaszczepionych osób, naukowcy poinformowali 25 marca w New England Journal of Medicine.

 Więcej pieniędzy na badania nad szczepionką przeciwko HIV mogłoby pomóc, mówi Zolla-Pazner. „Gdybyś miał pieniądze z góry i używał ich w razie potrzeby… [naukowcy] pracowaliby wydajniej, a tym samym szybciej uzyskiwaliby odpowiedzi”. Ta inwestycja ma szczególne znaczenie dla wczesnych testów na zwierzętach. Zamiast spędzać dziesięciolecia na testowaniu nowych metod na zwierzętach, aby sprawdzić, czy coś działa, napływ pieniędzy może wesprzeć bardziej solidne eksperymenty, przyśpieszając badania kliniczne.

Właściwa odpowiedz immunologiczna

Istnieją obiecujące oznaki, że twórcy szczepionek – korzystający z rożnych “metod” do stworzenia szczepionki – mogą być na dobrej drodze do stworzenia “skutecznego zastrzyku”, który zapewnia sterylizującą odporność. Mimo to, „nie sądzę, że w tym momencie powinniśmy odejść od stołu”, mówi Zolla-Pazner.

Niektórzy zakażeni ludzie naturalnie wytwarzają przeciwciała zdolne do atakowania “szerokiego asortymentu wariantów HIV” i powstrzymywania wirusa przed infekowaniem komórek. Te przeciwciała rozwijają się długo. Czasami rozwijają się dopiero po latach od zakażenia wirusem HIV, mówi Haynes. Producenci szczepionek przeciwko HIV chcą przyspieszyć ten proces.

Metoda obecnie testowana w badaniu klinicznym prowadzonym przez Johnson & Johnson, ma wywołać szeroką odpowiedź immunologiczną przy użyciu białka HIV złożonego z mozaiki różnych szczepów HIV krążących po całym świecie. Innym sposobem walki z HIV jest nauczenie układu odpornościowego wytwarzania przeciwciał neutralizujących w szerokim zakresie.

W tym celu naukowcy identyfikują przeciwciała neutralizujące w szerokim zakresie u osób zakażonych wirusem HIV. Następnie mogą przeanalizować kroki, jakie podjął organizm, aby wytworzyć te białka odpornościowe. Celem jest stworzenie szczepionki, która mówi zaszczepionym ludziom, aby wytwarzali podobne przeciwciała po wystawieniu na działanie określonych fragmentów wirusa, mówi Kevin Saunders, wakcynolog z Duke Human Vaccine Institute.

W badaniu naukowym z grudnia 2019 r. Saunders, Haynes i ich koledzy wykazali, że u zaszczepionych myszy i makaków można pobudzić przeciwciał przeciwko HIV, które w końcu mogą stać się szeroko neutralizujące. Odrębne wysiłki Feinberga i jego współpracowników wykazały niedawno, że 97 procent ludzi we wczesnym stadium badań klinicznych wytworzyło te same rzadkie komórki odpornościowe po ekspozycji na fragment wirusa HIV, który został specjalnie zaprojektowany do generowania komórek odpornościowych.

Inne grupy naukowców koncentrują się na limfocytach T w celu zwalczania infekcji. Na przykład Louis Picker i Klaus Früh opracowali szczepionkę, która powoduje, że wyspecjalizowane limfocyty T zabijają inne limfocyty T zakażone wirusem HIV, zamiast polegać na przeciwciałach, aby całkowicie zapobiec infekcji, jak doniósł zespół w marcu w Science Immunology.

Zespół wykazał wcześniej, że około połowa małp, którym podano szczepionkę, była chroniona. Picker, immunolog z Oregon Health & Science University w Portland, mówi, że zwierzęta zaraziły się wirusem SIV — odpowiednikiem wirusa HIV naczelnych — ale wirus nie mógł się “dobrze rozmnażać” i z czasem infekcja ustąpiła.

Następnym krokiem jest podanie szczepionki ludziom. „Cokolwiek zobaczymy w badaniu klinicznym, jest to przełomowe” – mówi Früh, immunolog wirusowy również z Oregon Health & Science University.

Po prawie czterech dekadach prób, na końcu tunelu jest trochę światła. „Wierzę, że dostaniemy szczepionkę” – mówi Zolla-Pazner. „Ale nie wiem,kiedy to nastąpi”.

Źródło: Erin Garcia de Jesús

M.S. Gottlieb et alPneumocystis pneumonia — Los Angeles. Morbidity and Mortality Weekly Report. Vol. 21, June 5, 1981, p. 1.

N.R. Faria et alThe early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations. Science. Vol. 346, October 3, 2014, p. 56. doi: 10.1126/science.1256739.

S. Rerks-Ngarm et alVaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. The New England Journal of Medicine. Vol. 361, December 3, 2009, p. 2209. doi: 10.1056/NEJMoa0908492.

National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Experimental HIV vaccine regimen ineffective in preventing HIV. Press release, February 3, 2020.

G.E. Gray et alVaccine efficacy of ALVAC-HIV and bivalent subtype C pg120-MF59 in adults. The New England Journal of Medicine. Vol. 384, March 25, 2021, p. 1089. doi: 10.1056/NEJMoa2031499.

Johnson & Johnson. Johnson & Johnson announces new clinical data on mosaic-based HIV preventative vaccine regimen. Press release, July 23, 2019.

K.O. Saunders et alTargeted selection of HIV-specific antibody mutations by engineering B cell maturation. Science. Vol. 366, December 6, 2019. doi: 10.1126/science.aay7199.

International AIDS Vaccine Initiative. First-in-human clinical trial confirms novel HIV vaccine approach developed by IAVI and Scripps Research. Press release, February 3, 2021.

H. Yang et alHLA-E–restricted, Gag-specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunitiesScience Immunology. Vol 6, March 25, 2021. doi: 10.1126/sciimmunol.abg1703.

M.C. Verweij et alModulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacyScience. Vol. 372, April 30, 2021. doi: 10.1126/science.abe9233.

D. Malouli et al. Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy. Science Immunology. Vol. 6, March 25, 2021. doi: 10.1126/sciimmunol.abg5413.

Zdjęcie: MARK REINSTEIN/ALAMY STOCK PHOTO

Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x