COVID-19 może infiltrować komórki produkujące insulinę w trzustce

Nowe badanie sugeruje, że koronawirus, który powoduje COVID-19, może infekować komórki produkujące insulinę w trzustce, zmniejszając ich zdolność do wydzielania insuliny, a czasem powodując śmierć komórek.

Według autorów badania uszkodzenie tych komórek produkujących insulinę, znanych jako komórki beta, może potencjalnie pogorszyć objawy cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu 1, w której trzustka już wytwarza niewiele lub wcale nie wytwarza insuliny. „Jeśli wyobrazimy sobie, że są pacjenci, którzy już mają cukrzycę, to jeśli wirus wejdzie i przybije pozostałe komórki beta, to nie jest dobrze” – powiedział współautor tekstu Peter Jackson, profesor na wydziale mikrobiologii i immunologii w Szkole Medycznej Uniwersytetu Stanforda.

Ponadto niektóre badania sugerują, że ciężki COVID-19 może wywołać cukrzycę u osób bez wcześniejszej historii choroby, ponownie zwiększając prawdopodobieństwo zakażenia komórek beta przez wirusa, jak wcześniej donosi Live Science. Ten trend jest nadal badany, ale biorąc pod uwagę nowe dane, Jackson powiedział, że jego zdaniem wirus może czasami wywoływać cukrzycę poprzez uszkadzanie komórek beta; najprawdopodobniej nastąpi to, gdy osoby ze stanem przedcukrzycowym lub innymi schorzeniami, które zwiększają ryzyko cukrzycy, rozwiną ciężki przypadek COVID-19.

Ludzie z cukrzycą typu 1 lub typu 2 – gdzie organizm produkuje trochę insuliny, ale tkanki nie może podjąć go z powodu insulinooporności – stwarza większe ryzyko rozwoju ciężkich objawów COVID-19 niż w populacji ogólnej, zgodnie z Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ogólnie rzecz biorąc, osoby z cukrzycą są bardziej narażone niż osoby bez tej choroby na powikłania w przypadku zakażenia jakimkolwiek wirusem, ponieważ stan ten może upośledzać funkcje odpornościowe.

To powiedziawszy, nikt nie wiedział, czy SARS-CoV-2, wirus wywołujący COVID-19, może bezpośrednio zaatakować trzustkę, powiedział Jackson.

Aby zbadać to pytanie, Jackson i jego koledzy przeprowadzili eksperymenty na tkance trzustki od dawców narządów, z których dziewięciu zmarło z powodu ciężkich infekcji COVID-19, a 18 zmarło z innych przyczyn i uzyskało negatywny wynik testu na obecność wirusa. W pierwszej grupie odkryli, że SARS-CoV-2 bezpośrednio zainfekował komórki beta niektórych osób, a w kilku eksperymentach z naczyniami laboratoryjnymi odkryli, że wirus może infekować, uszkadzać i zabijać komórki beta pobrane od innych dawców, którzy zmarli z przyczyn innych niż COVID-19, zgodnie z raportem opublikowanym 18 maja w czasopiśmie Cell Metabolism.

Jednak nawet przy tych nowych dowodach główne pytanie, czy SARS-CoV-2 bezpośrednio infekuje komórki beta in vivo, pozostaje nierozstrzygnięte, powiedział dr Alvin Powers, dyrektor Vanderbilt Diabetes Center w Nashville, który nie był zaangażowany w badanie. Nowe badanie pokazuje, że komórki trzustki mogą być zainfekowane w naczyniu laboratoryjnym, ale nie zostało to ostatecznie wykazane u ludzi, powiedział; aby dojść do solidnego wniosku, naukowcy będą musieli zbadać znacznie więcej próbek trzustki od pacjentów, którzy zmarli na COVID-19.

Jeśli chodzi o doniesienia o COVID-19 wywołującym cukrzycę, „wiemy, że ludzie, którzy mają cukrzycę graniczną lub stan przedcukrzycowy, kiedy [krytycznie] zachorują na cokolwiek, na zapalenie płuc, na zawał serca, na udar… czasami pojawia się cukrzyca”, powiedział Powers dla Live Science. Jest więc możliwe, że może wystąpić wzrost liczby przypadków cukrzycy „nie z powodu bezpośredniej toksyczności wirusa SARS-CoV-2”, ale dlatego, że u krytycznie chorych osób czasami rozwija się cukrzyca. Ogólnie rzecz biorąc, doniesienia o cukrzycy związanej z COVID-19 są sprzeczne i nadal wymagają dalszych badań, napisał Powers w niedawnym komentarzu opublikowanym 7 kwietnia w The Lancet.

Jak wirus może włamać się do komórek beta

Aby ustalić, czy SARS-CoV-2 infekuje komórki beta, pierwszym krokiem jest ustalenie, w jaki sposób wirus przeniknie do tych komórek.

Wirus wykorzystuje głównie białko receptorowe zwane ACE2, aby wniknąć do komórek, ale kilka innych białek na powierzchni komórki wydaje się pomagać w przygotowaniu wirusa do podłączenia ACE2, powiedział Powers. W ostatnim badaniu opublikowanym 1 grudnia 2020 r. w Cell Metabolism Powers i jego współpracownicy polowali na ACE2 i jedno z tych białek, zwane transbłonową proteazą serynową 2 (TMPRSS2), w komórkach beta, ale niewiele z nich znaleźli. W innym niezależnym badaniu, opublikowanym w tym samym czasopiśmie, naukowcy doszli do tego samego wniosku, sprawiając wrażenie, że SARS-CoV-2 ma niewiele przejść do komórek beta.

„Kontrowersje biorą się z tego, że ‘Hej, nie ma tu tak dużo receptorów, więc to nie może być tak, że wirus infekuje komórki beta’ – powiedział współautor pracy, Raul Andino, profesor na wydziale mikrobiologii i immunologii Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco. Jednak istnieje pytanie, ile ACE2 potrzebuje wirus, aby włamać się do komórek, a jeszcze inne białka mogą pomóc zwiększyć jego zdolność do zaczepienia się na receptorze ACE2, powiedział Andino.

Na przykład białka receptorowe zwane neuropiliną 1 (NRP1) i receptorem transferyny (TFRC) zostały powiązane z infekcją SARS-CoV-2; normalnie ten pierwszy wiąże się z różnymi czynnikami wzrostu, a drugi pomaga importować żelazo do komórek, ale badania wykazały, że oba receptory mogą być wykorzystywane przez koronawirusa. Zespół szukał tych białek, a także ACE2 i TMPRSS2 w komórkach beta od pięciu dawców narządów bez wirusa COVID.

„Izolujemy wysepki [grupy komórek trzustki] z ludzkich zwłok, jak tylko się pojawią” – powiedział Jackson, zauważając, że tkanka musi być zebrana i szybko wykorzystana, aby była użyteczna do eksperymentów.

Podobnie jak w poprzednich badaniach, stwierdzili niski poziom ACE2 i TMPRSS2 w komórkach beta od dawców, ale co ciekawe, odkryli obfitość NRP1 i TRFC. W porównaniu z komórkami alfa, innym rodzajem komórek trzustkowych, komórki beta wyrażają znacznie więcej NRP1 i TRFC, co sugeruje, że wirus może wykazywać selektywność wobec komórki beta, jeśli zakaża trzustkę.

Następnie zespół wyizolował więcej wysepek od dawców bez wirusa COVID i wystawił tkankę na SARS-CoV-2 w laboratorium. Po kilku dniach wystawili komórki na działanie przeciwciał, które przyczepiają się do części koronawirusa, aby zobaczyć, które komórki zostały zainfekowane i znaleźli dowody na SARS-CoV-2 głównie w komórkach beta. Odkryli, że mogą nieco zablokować tę infekcję, blokując receptor NRP1 małą cząsteczką o nazwie EG00229. Fakt ten wskazuje, że NRP1 może być kluczem do przedostania się koronawirusa do komórek beta, powiedział Jackson.

„Wyobraź sobie, że próbujesz złapać piłkę do koszykówki: łapanie jedną ręką jest trudne i… często wypuszczasz piłkę. Chwytanie oburącz jest znacznie dokładniejszym i skuteczniejszym działaniem” – powiedział. Aby zainfekować komórki, struktura koronawirusa zwana kolcem musi połączyć się z ACE2; Wyjaśnił, że w tej analogii NRP1 może pomagać „złapać” koronawirusa i wprowadzić kolec, mimo że dostępnych jest stosunkowo niewiele receptorów ACE2. Według listopadowego raportu opublikowanego w czasopiśmie Science, niektóre badania sugerują, że NRP1 chwyta się określonego fragmentu kolca, a blokowanie tej interakcji nieco ogranicza zdolność wirusa do infekowania komórek.

Zespół odkrył również, że zakażone komórki beta wytwarzały znacznie mniej insuliny niż niezainfekowane komórki po wystawieniu na działanie glukozy zawartej w posiłku; a w zakażonych komórkach sygnały molekularne związane ze śmiercią komórki zaczęły gwałtownie wzrastać. Efekty te można ponownie zablokować za pomocą EG00229, podkreślając potencjalne znaczenie NRP1 dla infekcji.

Po stwierdzeniu, że wirus może infekować komórki beta od dawców z ujemnym wynikiem COVID, zespół chciał sprawdzić, czy wirus pojawił się u osób, które zmarły na COVID-19. Znaleźli materiał genetyczny koronawirusa w siedmiu z dziewięciu trzustek dawców. Używając przeciwciał, tak jak w poprzednich eksperymentach, zespół potwierdził, że SARS-CoV-2 pojawił się w czterech z siedmiu komórek beta dawców; wewnątrz tych komórek beta znaleźli również instrukcje genetyczne kodujące białko kolczaste.

Trzustki pozostałych trzech dawców wykazały rozległe uszkodzenia, wynikające z enzymów trawiennych, które po śmierci szybko zjadają narządy, jak zauważyli autorzy w swoim raporcie. Tak więc może być tak, że test przeciwciał okazał się negatywny dla trzech dawców ze względu na powagę tych uszkodzeń, zasugerował Jackson. Z drugiej strony negatywne testy mogą być dokładne, ponieważ nie wszyscy pacjenci z ciężkim COVID-19 koniecznie mają zakażone komórki beta.

„Naprawdę musielibyśmy przeprowadzić znacznie większe badanie, aby uzyskać prawdziwą liczbę dotyczącą wskaźnika infekcji w komórkach beta trzustki u pacjentów z ciężkim COVID” – powiedział Jackson.

Badanie rodzi inne pytania. Zakładając, że wirus atakuje komórki beta u żywych ludzi, tak jak w naczyniach laboratoryjnych, w jaki sposób wirus najpierw dociera do trzustki? Początek zapalenia płuc może pomóc wirusowi uciec z dróg oddechowych i wywołać wtórną infekcję w innym miejscu, na przykład w trzustce, ale na razie jest to niejasne, powiedział Jackson. Badanie obejmowało również tylko osoby z ciężką chorobą, więc nie jest jasne, czy infekcja trzustki kiedykolwiek występuje w łagodnych infekcjach COVID-19.

A jeśli i kiedy wirus zaatakuje trzustkę, „jak infekcja trzustki koreluje z… spadkiem insuliny?” powiedział Andino. Zespół zaobserwował, że w naczyniu laboratoryjnym komórki beta wytwarzały mniej insuliny po zakażeniu, ale stopień tego spadku może być inny u żywej osoby. „Myślę, że to oczywiście krytyczne pytanie… i jest to dla mnie coś, czego gazeta nie porusza”.

Ponadto, jak zauważył, potrzebne będą dalsze badania, aby zrozumieć rolę układu odpornościowego w infekcji trzustki. Teoretycznie infekcja bezpośrednia może wywołać rozległy stan zapalny w trzustce, powodując dodatkowe uszkodzenia, a u osób podatnych na cukrzycę typu 1 może to wywołać lub pogorszyć atak autoimmunologiczny na narząd. Ale na razie to tylko spekulacje, powiedział Andino.

Biorąc pod uwagę ograniczenia badania naczyń laboratoryjnych, naukowcy potrzebują dużych badań dobrze zachowanych trzustek od osób, które zmarły na COVID-19, aby potwierdzić, że narząd jest bezpośrednio zainfekowany, powiedział Powers. „Nie jest jasne, czy ich podejście do infekowania komórek naśladuje to, co dzieje się, gdy dana osoba ma zakażenie SARS-CoV-2”.

Źródło: Nicoletta Lanese

Science Brief: Evidence used to update the list of underlying medical conditions that increase a person’s risk of severe illness from COVID-19

How COVID-19 Impacts People with Diabetes

SARS-CoV-2 infects human pancreatic β cells and elicits β cell impairment

Distinguishing the real from the hyperglycaemia: does COVID-19 induce diabetes?

SARS-CoV-2 Cell Entry Factors ACE2 and TMPRSS2 Are Expressed in the Microvasculature and Ducts of Human Pancreas but Are Not Enriched in β Cells

Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity

Transferrin receptor is another receptor for SARS-CoV-2 entry

Zdjęcie: Getty

Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x