Afrykanie zaczynają przejmować stery w badaniach własnych genomów

W 1987 roku 10-letni Segun Fatumo był na ulicach Lagos w Nigerii, handlując każdego dnia po szkole olejem palmowym, batatami i pieprzem, aby zarobić na jedzenie. Wieczorami on i jego rodzina tłoczyli się w dwupokojowym mieszkaniu bez bieżącej wody i prądu. Nie wiedział nic o planie sekwencjonowania ludzkiego genomu, opracowywanym przez genetyków z USA i Wielkiej Brytanii.

Trzynaście lat później, kiedy naukowcy ukończyli szkic sekwencji ludzkiego genomu, Fatumo – wówczas student studiów informatycznych – usłyszał o tym wszystkim. „Wiedziałem, że projekt zmieni nasz świat” – wspomina. Wtedy nie zdawał sobie sprawy, jak to zmieni jego życie.

Ponad dwie dekady do przodu. Fatumo jest obecnie genetykiem obliczeniowym w Entebbe w Ugandzie, pracującym w Medical Research Council/Uganda Virus Research Institute oraz w London School of Hygiene & Tropical Medicine. Dane genomowe w terabajtach przepływają przez jego siedmioosobowe laboratorium, które pracuje nad wskazaniem genów zaangażowanych w choroby serca, nerek i inne. Wszyscy członkowie jego zespołu są Afrykańczykami, dane pochodzą od afrykańskich darczyńców, a ostatecznym celem jest poprawa zdrowia mieszkańców Afryki.

Do niedawna badania genetyczne w Afryce były nieliczne, a większość z nich była prowadzona przez naukowców przylatujących z daleka, aby zebrać próbki, a następnie wyjeżdżających w celu przeprowadzenia analiz w dobrze wyposażonych laboratoriach w Stanach Zjednoczonych lub Europie. “Afrykańskie badania genomiczne charakteryzowały się etycznym dumpingiem, nauką opartą na helikopterach i wyzyskiem” – mówi Fatumo. Naukowcy zbierali próbki z niewielkim uwzględnieniem świadomej zgody i bez zwracania się do społeczności, które badali, mówi.

Dziś Fatumo i wielu innych młodych Afrykańczyków prowadzi znaczną i wciąż rosnącą część tych badań. ” Afrykańska genomika to historia, która będzie coraz częściej opowiadana przez Afrykańczyków” – mówi Charles Rotimi, epidemiolog genetyczny w amerykańskim Narodowym Instytucie Badań nad Genomem Ludzkim (NHGRI).

Wspierani przez finansowaną ze środków międzynarodowych inicjatywę Human Heredity & Health in Africa (H3Africa), która sponsorowała Fatumo jako habilitant, naukowcy ci mają nadzieję, że pewnego dnia wykorzystają swoje dane, aby dostarczyć genetycznie dostosowaną medycynę ludziom, którzy w niektórych miejscach wciąż mają trudności z uzyskaniem energii elektrycznej i podstawowej opieki zdrowotnej. Praca zaczyna wypełniać ogromną lukę w tym, kto odniesie korzyści z rewolucji ludzkiego genomu. „Mamy do czynienia z ekspansją genomiki na całym świecie” – mówi Neil Hanchard, genetyk molekularny z Baylor College of Medicine. „Dlaczego Afryka miałaby zostać w tyle?”

Genomewide association studies (GWAS) skanują dane genomu w poszukiwaniu powiązań z chorobami. Ale DNA w takich badaniach pochodzi głównie od białych ludzi. (GRAPHIC) K. FRANKLIN/SCIENCE; (DATA) G. SIRUGO ET AL., CELL, 177, 1, 26 ( 2019)

Włączenie populacji afrykańskich toruje również drogę do lepszego zrozumienia powiązań między chorobami a genami u każdego i wszędzie, ponieważ Afryka charakteryzuje się większą różnorodnością genomową niż jakikolwiek inny kontynent. „Genom afrykański powinien być używany jako genom odniesienia dla całego świata” – mówi Tesfaye Mersha, genetyk z University of Cincinnati.

Jednak badania genomiczne w Afryce mają przed sobą długą drogę. Naukowcy przebadali tylko od 5000 do 10 000 całych genomów pochodzących z Afryki, w porównaniu z 1 milionem na całym świecie. Afryka otrzymała mniej niż 1% globalnych inwestycji w badania genomiki i badania kliniczne, mówi Mersha.

Co więcej, finansowanie wszystkich obecnych projektów w H3Africa, program o wartości 176 milionów dolarów wspierany przez Amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH) i Wellcome Trust, który zapoczątkował afrykańską genomikę, ma się zakończyć w 2022 r. Fatumo zebrał kolejną prestiżową drużynę, ale naukowcy z całego kontynentu starają się upewnić, że rodząca się społeczność genomików może przetrwać i się rozwijać.

FATUMO ZDECYDOWAŁ, że jako młody chłopak chce studiować genetykę, po tym, jak lekarz wyjaśnił mu ANEMIĘ sierpowatą. Jego brat cierpiał na tygodniowe napady bólu z powodu tej choroby. Fatumo dowiedział się, że jego brat miał dwie kopie odpowiedzialnego genu – i że on sam zostanie oszczędzony, ponieważ miał tylko jedną kopię. „Rola, jaką odgrywają geny w chorobie, dała mi do myślenia” – wspomina.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, która jest obecnie leczona terapią genową, jest klasycznym przykładem tego, jak wiedza genetyczna może wpływać na praktykę medyczną. Dotyczy to przede wszystkim osób pochodzenia afrykańskiego. Jednak większość badań anemii sierpowatej i postępów medycznych ma miejsce w bogatych krajach. Fatumo chce, aby w przyszłości więcej Afrykańczyków przeprowadzała takie badania.

Jako jeden z sześciorga dzieci, których ojciec pracował jako niewykwalifikowany krawiec, a później jako rolnik na własne potrzeby i łowca krzaków, Fatumo przeprowadził się wraz z rodziną na przedmieścia Lagos, gdy miał 9 lat. Każdego ranka wędrował 2 kilometry, aby zdobyć wodę z rzeki, dzierżył motykę i kordelas, aby uprawiać rośliny, wędrował do Lagos do szkoły, a potem kończył dzień na marszu.

Jemu i jego rodzicom udało się zapłacić 105 nigeryjskich nair (około 1 dolara) rocznie za szkołę, częściowo dzięki hojnym zyskom Fatumo. Fatumo mówi, że bieda podsyciła w nim zaciekłą determinację, by polepszyć sytuację. „Historia mojego wychowania to ta, która napędza gniew na sukces”.

Później uzyskał tytuł licencjata z informatyki na Afrykańskim Uniwersytecie Nauki i Technologii w Abudży w Nigerii. Ponieważ mało kto zajmował się genetyką na afrykańskich uniwersytetach, zdobył stopnie naukowe z informatyki na Covenant University w Ota w Nigerii. „Miałem szczęście studiować na Covenant, gdzie mieli kluczowe zasoby i stałą energię elektryczną” – wspomina. Mimo to jego analizy bioinformatyczne ciągle uszkadzały szkolny system komputerowy. Spędził rok na studiach w Heidelbergu w Niemczech, gdzie „ta sama analiza została wykonana w mniej niż 30 minut” na komputerach o wysokiej wydajności.

Genetyk obliczeniowy Segun Fatumo bada genomikę chorób nerek, serca i innych. WELLCOME SANGER INSTITUTE / PHILIP MYNOTT

Ale on przedzierał się przez szkołę we właściwym czasie i we właściwym miejscu. W 2009 roku założyciele 6-letniego African Society of Human Genetics spotkali się w Kamerunie, aby omówić swoją wizję afrykańskiego projektu genomu. „To był sen, który mieliśmy, ale… nie wiedzieliśmy, skąd będą pochodzić fundusze” – mówi Rotimi. Francis Collins, który koordynował Human Genome Project, ale znajdował się wówczas między pracami, został zaproszony do wygłoszenia przemówienia otwierającego.

On i inni uczestnicy wiedzieli, jak wiele badań genomiki w Afryce może wnieść do badań na całym świecie. Prześledźcie drzewo genealogiczne jakiegokolwiek człowieka wystarczająco daleko wstecz, a korzenie sięgną Afryki, gdzie nasz gatunek urodził się około 300 000 lat temu. Kiedy niektóre grupy opuściły kontynent w ciągu ostatnich 80 000 lat i rozprzestrzeniły się po całym świecie, posiadały tylko podzbiór różnorodności genomowej człowieka. W rezultacie mieszkańcy Afryki są dziś bardziej zróżnicowani genetycznie niż mieszkańcy innych kontynentów. „Są części naszego genomu, których nie możemy zbadać w żadnym innym miejscu poza Afryką” – mówi Rotimi, który kieruje Center for Research on Genomics and Global Health NHGRI.

Uczestnicy spotkania w 2009 roku również uznali, że Afrykanie muszą być liderem. „Pomysł, że ludzie spoza Afryki będą mogli decydować o priorytetach… po prostu nie działa” – mówi Collins. Miejscowi badacze z większym prawdopodobieństwem zrozumieją kulturę i ograniczenia oraz zyskają zaufanie społeczności, dodaje Mersha.

Niektórzy badacze byli sceptyczni co do finansowania badań w Afryce. „Mówiono, że pieniądze po prostu znikną” – wspomina Collins. Ale „Byłem całkiem przekonany, że możemy odejść od kolonialnej perspektywy, w której kraje rozwinięte podejmują decyzje”. Collins został dyrektorem NIH w 2009 roku i pomógł uruchomić H3Africa w 2011 roku. NIH przeznaczył 150 milionów dolarów na tę inicjatywę do 2022 roku, a Wellcome, brytyjski gigant filantropii biomedycznej, zarobił kolejne 26 milionów dolarów.

Inicjatywa miała na celu utworzenie sieci laboratoriów na całym kontynencie w celu zbadania względnej roli środowiska i genów w chorobach nękających Afrykańczyków, takich jak HIV / AIDS, infekcje trypanosomami, udar, cukrzyca i choroby serca. Utworzono również sieci biorepozytoriów i bioinformatyki. Aby zapewnić trwałe dziedzictwo, wspiera zarówno szkolenia, jak i badania.

W 2013 roku, dzięki funduszom H3Africa, Fatumo udał się do Wellcome Sanger Institute w Hinxton w Wielkiej Brytanii i na University of Cambridge jako doktorant w dziedzinie epidemiologii genetycznej. W Sanger brał udział w największym do tej pory afrykańskim projekcie genomicznym, wartym wiele milionów dolarów wysiłku analizującym dane genomiczne 14126 osób z pięciu krajów afrykańskich, w tym nowo zebrane całe genomy z prawie 2000 Ugandyjczyków. Międzynarodowy zespół naukowców znalazł 9,5 miliona wcześniej nie zauważonych wariantów genów, podkreślając różnorodność populacji afrykańskich i kładąc podwaliny pod przyszłe badania genomiczne.

Wyniki opublikowane w Cell w 2019 roku obejmowały również określone warianty związane z chorobami sercowo-naczyniowymi u Afrykańczyków, takie jak wcześniej związane z dziedziczną chorobą krwi zwaną alfa-talasemia. Ten pojedynczy wariant może również kształtować diagnozę trzeciego schorzenia: zmienia sposób wiązania cukrów z czerwonymi krwinkami, a tym samym wpływa na wyniki badania glukozy we krwi, często używanego do śledzenia cukrzycy.

Rok później w Nature ukazała się praca o genomie H3Africa, która była kamieniem milowym. Genetyk człowieka Zané Lombard i bioinformatyk Ananyo Choudhury z University of the Witwatersrand, wraz z innymi afrykańskimi i międzynarodowymi kolegami, przeanalizowali 426 genomów, wiele nowo pobranych, z 50 populacji w 13 krajach. Opisali ponad 3 miliony nowych wariantów ludzkiego DNA, większość z wcześniej niepróbowanych populacji. Analiza potwierdziła również złożone wzorce migracji kontynentu, śledząc ścieżkę ludzi mówiących w języku bantu w miarę ekspansji na południe i wschód ponad 3000 lat temu. To tylko jeden z prawie 300 artykułów opublikowanych do tej pory przez zespoły H3Africa, opisujących wyniki, a także dostarczających wyselekcjonowanych zestawów danych afrykańskich genomów.

Naukowcy dopiero zaczęli badać genomy 2000 afrykańskich grup etnicznych i populacji. Kilka sekwencji całego genomu w 2010 r. Urosło do tysięcy w wyniku wielu projektów, z których wiele przedstawiono na powyższej mapie. Ich rozmieszczenie ujawnia ogromne luki w próbkowaniu genomu na całym kontynencie. 1 Obejmuje genomy z TrypanoGEN i Choudhury i wsp ., Nat. Commun. , 2017 2 African Genome Variation Project 3 Malaria Genomic Epidemiology Network 4 Simons Genome Diversity Project 5 Niektóre dane po raz pierwszy zgłoszono w Mallick i in ., Nature , 2016 6 1000 Genome Project Consortium 7 Uganda Genome Resource * Dodatkowe dokumenty dotyczące genomu afrykańskiego nie znajdują się na tej mapie : Haber i in .,Jestem. J. Hum. Genet. , 2016 ; Bergström i in ., Science , 2020 ; Schlebusch i in ., Mol. Biol. Evo. , 2020 (GRAFIKA) K. FRANKLIN / SCIENCE

Te bazy danych naświetlą badania nad zmiennością człowieka na całym świecie, po części dlatego, że wielka różnorodność genomowa Afrykańczyków może ujawnić fałszywe powiązania z chorobami – wyjaśnia Concepcion Nierras, genetyk NIH Common Fund. Na przykład u Europejczyków rzadki wariant genu dla lipoproteiny o małej gęstości, który przyczynia się do wysokiego poziomu cholesterolu, wydawał się zwiększać ryzyko chorób serca. Ale Fatumo i jego koledzy odkryli, że wśród Afrykanów wariant ten był powszechny nawet u tych, którzy nie mieli chorób serca, co sugeruje, że może nie mieć znaczenia klinicznego. Artykuł Nature ujawnił 54 takie warianty, które teraz wymagają ponownej oceny.

Naukowcy twierdzą, że H3Africa troszczyła się o etykę, która jest niezbędna na kontynencie o długiej historii eksploatacji kolonialnej i gdzie takie obawy pozostają punktem zapalnym. Na przykład do 2019 roku Sanger pracował nad opracowaniem chipa DNA do szybkiego skanowania afrykańskich genomów. Jednak sygnaliści powiedzieli, że uczestnicy badania nie udzielili instytutowi pozwolenia na wykorzystanie ich DNA w ten sposób. Ten chip nie jest teraz używany, chociaż opracowany przez H3Africa stał się podstawą.

Aby ustrzec się przed wyzyskiem, w ramach projektu zaangażowano bioetyków, aby omówić badania z lokalnymi społecznościami i opracować sprawiedliwe partnerstwa, odpowiadając na obawy populacji zaniepokojonych niewłaściwym wykorzystaniem ich danych. Pracują również nad ustanowieniem standardów skutecznej i etycznej świadomej zgody. Na Uniwersytecie Makerere chirurg ortopeda i bioetyk Erisa Mwaka Sabakaki i współpracownicy przejrzeli setki świadomych zgód i innych dokumentów. Projekty czasami przynosiły nieoczekiwane rozwiązania: w badaniu z udziałem dzieci zakażonych wirusem HIV komiksy okazały się świetnym sposobem komunikacji zarówno z dorosłymi, jak i dziećmi.

„Ciągle pojawiają się ważne pytania dotyczące świadomej zgody, najlepszych sposobów angażowania społeczności, dzielenia się korzyściami, stygmatyzacji i wielu innych kwestii” – mówi Jantina De Vries, bioetyk z Uniwersytetu w Kapsztadzie, która pomogła w opracowaniu polityki H3Africa. „Ale zaczęliśmy na naprawdę dobrej trajektorii”.

Największym osiągnięciem H3Africa może być wyhodowanie pokolenia afrykańskich genomików – mówi Barry Bloom, ekspert ds. zdrowia publicznego z Uniwersytetu Harvarda. W ramach projektu wyszkolono 137 doktorantów i 49 habilitantów, w tym Fatumo, a także setki studentów studiów magisterskich i licencjackich oraz zachęca naukowców wyszkolonych za granicą do powrotu do Afryki. „Gdyby nie H3Africa, może nie byłbym dzisiaj liderem grupy i głównym badaczem” – mówi Fatumo.

Wysiłki te przyniosły efekty wykraczające poza genetykę człowieka. Na przykład projekt pomógł wyszkolić Christiana Happi, biologa molekularnego z Redeemer’s University w Ede w Nigerii, który prowadzi African Center of Excellence for Genomics of Infectious Diseases. Jego zespół szybko zsekwencjonował pierwszy przypadek wirusa Ebola w Nigerii, zidentyfikował szczepy gorączki Lassa w wybuchu epidemii w 2018 r. i – w zaledwie 3 dni w marcu 2020 r. – zsekwencjonował pierwszy genom koronawirusa pochodzący z Afryki, pokazując, że SARS-CoV-2 przybył z Europy.

„Zasoby programu umożliwiły wielu afrykańskim krajom reagowanie na inne wyzwania zdrowotne” – mówi Clement Adebamowo, chirurg onkolog z University of Maryland School of Medicine, zajmujący się genetyką afrykańską.

JEDNAK sukcesy H3AFRICA pokazują, o ile więcej pracy potrzeba. Większość genomów projektu pochodzi od ludzi pochodzących z Afryki Południowej, Środkowej i Zachodniej (patrz mapa powyżej), a wielu populacji w ogóle nie badano, w tym z Afryki Północnej. „Nasze połączone badania to tylko wierzchołek góry lodowej” – mówi Sarah Tishkoff, genetyk na Uniwersytecie Pensylwanii, która jest liderem w próbkowaniu odległych populacji.

Poszczególne badania podkreślają, o ile więcej naukowców musi wiedzieć, aby zrozumieć skrzyżowanie genów i choroby. Na przykład projekt H3Africa o nazwie Collaborative African Genomics Network (CAfGEN) ma na celu wymyślenie badania krwi noworodków zakażonych wirusem HIV, aby pokazać, jak szybko ich zakażenie może rozwinąć się w AIDS. Naukowcy przyjrzeli się genomom zakażonych dzieci, mając nadzieję na znalezienie wariantów genetycznych związanych z powolną progresją HIV. Dzieci z takimi wariantami mogą odroczyć leczenie oraz zmniejszyć i opóźnić długoterminowe skutki uboczne.

Jednak jak dotąd zespół odkrył tylko jeden fragment DNA zaangażowany w układ odpornościowy, który różni się znacznie u dzieci. A warianty kandydatów, które pojawiły się w badaniu dzieci z Botswany, nie pojawiły się u dzieci z Ugandy, co podkreśla różnorodność afrykańskich genomów. „Afrykański genom jest znacznie bardziej złożony, niż się spodziewaliśmy” – mówi stażysta CAfGEN, Lesedi Williams, obecnie genomik na Uniwersytecie w Botswanie w Gaborone.

„Smutna rzeczywistość polega na tym, że danych genomicznych z Afryki [jest] wciąż za mało”, mówi genetyk Aimé Lumaka z Uniwersytetu w Liège i Uniwersytetu w Kinszasie. Zatem znaczenie medyczne wielu wariantów u ludzi pochodzenia afrykańskiego jest nieznane.

Tishkoff i inni poszerzają swoje próbki; W tym roku ma nadzieję opublikować więcej 180 afrykańskich genomów, podczas gdy Choudhury i jego koledzy z H3Africa szukają nowych miejsc do próbkowania, w tym Mauritiusa, Reunionu i innych wysp.

Pojawiają się również bardziej przyziemne wyzwania. „Nasze łańcuchy dostaw, systemy finansowe i infrastruktura wymagają wzmocnienia” – mówi Iruka Okeke, która bada genomy patogenów na Uniwersytecie Ibadan. Na kontynencie brakuje zarówno możliwości sekwencjonowania, jak i komputerów wystarczająco wydajnych, aby analizować gigantyczne zbiory danych. Te przeszkody mogą prowadzić badaczy z H3Africa do opóźniania publicznego udostępniania danych w celu przeprowadzenia ich własnych analiz, co może powodować własne problemy – mówi Steven Salzberg, biolog obliczeniowy z Johns Hopkins University. „Dopóki każda grupa zachowuje prywatność swoich danych, następna grupa, która chce zbadać te populacje, musi zacząć od nowa i sekwencjonować nową kohortę” – mówi.

Mając ograniczone fundusze, niektórzy stażyści z H3Africa opuszczają genetykę człowieka w dziedzinach, w których badania są tańsze. Jeden ze stażystów CAfGEN, Gerald Mboowa z Makerere University, odszedł od ludzkich genomów – które kosztują 1000 dolarów za sekwencję – do genomów bakterii, które kosztują zaledwie 90 dolarów. Niedawno otrzymał stypendium Grand Challenges Africa w wysokości 100 000 dolarów, ufundowane przez Fundację Billa i Melindy Gatesów na śledzenie lekoopornych bakterii w szpitalach.

Inni, zauważając, że bezpośrednie korzyści zdrowotne wynikające z genów są często bardzo odległe, zastanawiają się, czy pieniądze H3Africa byłyby lepiej wydawane na pilniejsze potrzeby zdrowia publicznego, takie jak kampanie antynikotynowe i zdrowe odżywianie. „W 2011 roku nie wiedzieliśmy”, czy H3Africa to najlepszy sposób na wydawanie międzynarodowych zasobów w Afryce, mówi Richard Cooper, emerytowany epidemiolog z Loyola University Chicago, który pomógł uruchomić projekt. „Niestety [teraz] uważam, że odpowiedź jest negatywna”, ponieważ genomika nie przyniosła jeszcze wielu konkretnych korzyści dla zdrowia.

Fatumo jest przekonany, że jego własna praca przynosi natychmiastowe korzyści. Kiedy jego organizacja zbierała próbki krwi w wiejskiej Ugandzie, odkryła i leczyła choroby, o których uczestnicy nie wiedzieli, w tym zapalenie wątroby i nadciśnienie.

Ale duże wyzwanie pojawia się w 2022 r., kiedy kończy się wsparcie z Funduszu Wspólnego NIH. Ta strata może „być poważnym ciosem dla wszystkiego, co zostało nagromadzone” – mówi Stefan Jansen, psycholog z Uniwersytetu w Rwandzie zaangażowany w projekt H3Africa dotyczący zespołu stresu pourazowego. Pewne wsparcie będzie pochodzić z innego programu NIH, Harnessing Data Science for Health Discovery and Innovation in Africa (DS-I Africa), który ma wydać 62 miliony dolarów w ciągu najbliższych 6 lat. A afrykański startup genomiczny o nazwie 54Gene zdobył międzynarodowe wsparcie w wysokości 15 milionów dolarów dla wartego wiele milionów dolarów obiektu w Nigerii. Jednak większość badaczy wspieranych przez H3Africa nie miała szczęścia w znalezieniu finansowania w Afryce. „Uzyskanie afrykańskiego finansowania od prywatnych firm lub afrykańskich rządów jest naprawdę trudne” – mówi Rotimi.

Niektórym afrykańskim naukowcom zajmującym się genomiką uda się pozyskać nowe wsparcie z zagranicy, tak jak zrobił to Mboowa. Fatumo niedawno otrzymał wysoce konkurencyjne międzynarodowe stypendium Wellcome International Fellowship i teraz ma 1,2 miliona dolarów w ciągu następnych 5 lat oraz inne wsparcie na badanie wariantów genomowych powiązanych z przewlekłą chorobą nerek; Ma nadzieję, że wyniki oceny ryzyka zostaną opracowane na podstawie cech genetycznych pacjentów.

Nawiązał również współpracę z kolegą z Republiki Południowej Afryki i złożył podanie o status centrum badawczego DS-I Africa. Jeśli się powiedzie, otrzymają 1,3 miliona dolarów rocznie przez 5 lat, aby wykorzystać istniejące afrykańskie dane genetyczne do znalezienia i zweryfikowania nowych celów leków.

Fatumo i inni mają nadzieję, że osiągnięcia ich pokolenia położy podwaliny pod jeszcze silniejszą sieć badawczą. „To wspaniały czas dla nas wszystkich zajmujących się genomiką w Afryce” – mówi Okeke. „Potencjał odkrywczy jest bardzo duży, a wpływ, jaki nasza praca może mieć na zdrowie, może być ogromny”.

Źródło: Elizabeth Pennisi

Tweaking genes with CRISPR or viruses fixes blood disorders

Genetics lab accused of misusing African DNA

Zdjęcie: GEORGIAN MURPHY

Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x