Nowa strategia walki z najsilniejszą trucizną na świecie przechodzi pierwsze testy na zwierzętach

Nowa strategia walki z najsilniejszą trucizną na świecie przeszła pierwsze testy na zwierzętach. Dwa zespoły badawcze opracowały wykastrowane formy toksyny botulinowej (jad kiełbasiany), które zaganiają swój śmiercionośny odpowiednik do nerwów i rozbrajają go. Leczenie, jeśli zadziała u ludzi, byłoby pierwszym, które odwróciłoby paraliżujące działanie toksyny wewnątrz komórek i mogłoby oszczędzić pacjentom długich okresów spędzonych pod respiratorem. „W sytuacji zagrażającej życiu będzie to bardzo, bardzo pomocne” – mówi Brenda Anne Wilson, mikrobiolog zajmująca się toksynami z University of Illinois, Urbana-Champaign.

Wytwarzana przez bakterie, które mogą rosnąć w niewłaściwie zakonserwowanej żywności i zakażonych ranach, toksyna przenika do nerwów ruchowych i rozłupuje białka krytyczne dla sygnalizacji nerwowej. „To nie zabija neurony, ale wycisza je”, mówi Konstantin Ichtchenko, biochemik z New York University School of Medicine. W niewielkich ilościach toksyna botulinowa może kontrolować skurcze mięśni i rozluźniać zmarszczki. Ale większa dawka może sparaliżować oddychanie.

Botulizm występuje rzadko, w USA rejestruje się mniej niż 200 przypadków rocznie, ale toksyna jest również przerażającą potencjalną bronią biologiczną. Obecnie stosowana terapia, koktajl przeciwciał, może unieszkodliwić toksynę we krwi, ale nie może wniknąć do nerwów. Zanim pojawią się objawy, niektóre toksyny są poza zasięgiem.

Teraz zespół Ichtchenki i inny kierowany przez Min Dong, neurobiologa i mikrobiologa ze Szpitala Dziecięcego w Bostonie, dopasował neutralizujące przeciwciała do zmodyfikowanej formy samej toksyny, która jest zdolna do wślizgiwania się do komórek nerwowych. ” W zasadzie stworzyliśmy konia trojańskiego” – mówi Ichtchenko.

Wykorzystanie neurotoksyn do dostarczania leków nie jest niczym nowym, ale używanie ich do przesyłania przeciwciał jest “bardzo intuicyjne i bardzo eleganckie” – mówi Saak Ovsepian, neurobiolog z Czech Republic’s National Institute of Mental Health, którego zespół opublikował w 2011 roku podobne podejście, wykorzystujące toksynę botulinową do przenoszenia wirusów przenoszących geny do neuronów.

Aby opracować konia trojańskiego, grupa Ichtchenki wprowadziła trzy genetyczne poprawki do naturalnej formy toksyny botulinowej, które uniemożliwiają jej rozcinanie białek komórkowych. Dong zauważa jednak, że rozbrojona toksyna w dużych dawkach nadal może powodować paraliż mięśni. Dlatego też jego badania, prowadzone pod kierownictwem mikrobiologa Shin-Ichiro Miyashity, obecnie pracującego na Uniwersytecie Rolniczym w Tokio, połączyły składniki formy powodującej chorobę z pokrewną toksyną botulinową, która w naturalny sposób nie atakuje ani nie uszkadza ludzkich nerwów. Otrzymany lek nie wywołał u myszy żadnej toksyczności, nawet w dawkach, w których zmodyfikowana wersja popularnej toksyny botulinowej była śmiertelnie niebezpieczna.

Oba zespoły połączyły opracowaną przez siebie toksynę z maleńkim przeciwciałem pochodzącym z alpak, które może inaktywować toksynę. W porównaniu z pełnowymiarowymi przeciwciałami, nanociała można łatwiej zaprojektować tak, aby docierały do ​​określonych celów w komórkach i lepiej zachowywały ich strukturę, gdy znajdą się w środku, mówi Anne Messer, biolog molekularny z Neural Stem Cell Institute.

Grupa Donga wstrzyknęła myszom śmiertelną dawkę toksyny botulinowej i podała jej lek 9 godzin później – kiedy paraliż już się pojawił. 10 myszy, którym podano najwyższą dawkę leczenia, było mobilnych w ciągu 6 godzin, podczas gdy nieleczone myszy miały trudności z oddychaniem i musiały zostać poddane eutanazji, zespół donosi w Science Translational Medicine. W innym zestawie eksperymentów grupa połączyła zmodyfikowaną toksynę z dwoma różnymi nanobiałkami i z powodzeniem rozbroiła dwie popularne odmiany toksyny botulinowej jednocześnie. W tym samym numerze czasopisma zespół Ichtchenko opisuje udane testy na myszach, świnkach morskich i małpach makakach. Wszystkie sześć małp, którym podano preparat, żyło 10 dni po otrzymaniu toksyny; żadna z siedmiu nieleczonych małp nie przeżyła dłużej niż 3,5 dnia.

James Marks, biolog molekularny z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, zauważa, że ​​w przeciwieństwie do zwierząt laboratoryjnych, którym podaje się pojedynczą stosunkowo małą dawkę botuliny, ludzkie ofiary często mają duży „rezerwuar” toksyny w jelitach, która dostaje się do krwiobiegu w ciągu dni lub tygodni. Więc nawet jeśli to podejście zadziała, pacjenci prawdopodobnie będą również potrzebować zatwierdzonego leczenia antytoksynowego w celu usunięcia toksyn z krwi.

Oba zespoły planują udoskonalić swoje produkty i występują o zatwierdzenie przez US Food and Drug Administration, która może dopuścić leki oparte na badaniach na zwierzętach, gdy testy skuteczności na ludziach nie są etyczne. Eksperymentalne leki czeka “długa, ciężka droga” od wyników badań na zwierzętach do zatwierdzonego produktu, mówi Marks. ” Ale od tego się zaczyna.

Źródło: Kelly Servick

Neuronal delivery of antibodies has therapeutic effects in animal models of botulism

Delivery of single-domain antibodies into neurons using a chimeric toxin–based platform is therapeutic in mouse models of botulism

Mini-antibodies discovered in sharks and camels could lead to drugs for cancer and other diseases

Innocuous full-length botulinum neurotoxin targets and promotes the expression of lentiviral vectors in central and autonomic neurons

Zdjęcie: EYE OF SCIENCE / SCIENCE SOURCE

Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x