Guz wątroby u biorcy terapii genowej budzi obawy co do wirusa szeroko stosowanego w leczeniu

To niepokojąca wiadomość, której naukowcy zajmujący się terapią genową od dawna oczekiwali: u pacjenta z hemofilią, któremu wstrzyknięto wirusa niosącego terapeutyczny gen w badaniu klinicznym, rozwinął się guz wątroby. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wstrzymała powiązane badania kliniczne, a holenderska firma UniQure, która stoi za tymi badaniami, bada obecnie, czy sam wirus spowodował raka.

Eksperci terapii genowej twierdzą, że jest to mało prawdopodobne. Pacjent miał schorzenia, które predysponowały go do raka wątroby. Mimo to naukowcy twierdzą, że kluczowe znaczenie ma wykluczenie jakiejkolwiek roli wirusa związanego z adenowirusem (AAV), wirusowego systemu dostarczania lub wektora, który jest używany w setkach innych prób terapii genowej. „Każdy będzie chciał wiedzieć, co się stało” – mówi lekarz-naukowiec David Lillicrap z Queen’s University, badacz hemofilii, który nie był zaangażowany w badanie uniQure.

Terapia genowa różnych postaci zaburzeń krzepnięcia krwi, hemofilii, jest jednym z najnowszych sukcesów w tej dziedzinie. Leczenie hemofilii B firmy UniQure wydaje się być jedną z metod leczenia, przy czym 52 z 54 pacjentów nie potrzebuje już wstrzyknięć czynnika IX po 6 miesiącach w najnowszym badaniu.

Ale wczoraj uniQure ujawniło, że badanie USG jamy brzusznej wykonane w ramach ciągłego monitorowania bezpieczeństwa uczestników badania wykazało masę wątroby u pacjenta leczonego w październiku 2019 r., co skłoniło FDA do narzucenia trzech badań firmy na hemofilię. Wiadomość ta spowodowała spadek akcji uniQure, a także akcji innych firm pracujących nad terapią genową AAV.

Mimo to istnieją powody, by sądzić, że wirus nie spowodował raka. Pacjent był starszy, zauważa UniQure, i miał chorobę wątroby, która zwiększa ryzyko raka. Zaraził się także wirusami zapalenia wątroby typu B i C ponad 25 lat temu. Przewlekłe infekcje tymi wirusami są powiązane z 80% przypadków raka wątrobowo komórkowego, typu raka wątroby wykrytego u uczestnika badania. Ale FDA i inni są zaniepokojeni, ponieważ wektory AAV spowodowały raka w badaniach na myszach.

DNA dostarczane przez AAV normalnie tworzy swobodnie pływającą pętlę w jądrze komórki. Jednak badania na nowonarodzonych myszach wykazały, że AAV może czasami integrować swój ładunek z chromosomami biorcy i powodować raka wątroby. W zeszłym roku naukowcy poinformowali, że kilka psów leczonych AAV z powodu hemofilii A miało obce DNA w lokalizacjach chromosomów, który najwyraźniej wyzwalał szybki wzrost komórek.

Ale to było lata po tym, jak psy otrzymały terapię i u zwierząt nie wystąpiły guzy. Ponieważ pacjent z systemem uniQuere stosunkowo niedawno przeszedł terapię genową, jest „nie do pomyślenia”, że AAV był główną przyczyną raka, mówi Lillicrap. Dodaje jednak, że gdyby pacjent miał już wolno rosnącego guza wątroby z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby, AAV mógł wprowadzić się do DNA jego komórek wątroby w sposób, który pobudza szybszy wzrost.

Aby dowiedzieć się, czy tak się stało, system uniQure będzie musiał najpierw potwierdzić za pomocą biopsji, że guz jest rakowy, a następnie przeanalizować próbki komórek pod kątem zmian genomowych. AAV może być zamieszany, jeśli guz składa się w całości z identycznych komórek lub klonów, które zawierają ślady ładunku DNA AAV w genomie komórki w pobliżu genu wzrostu lub raka, mówi Denise Sabatino ze Szpitala Dziecięcego w Filadelfii, która kierowała niedawno opublikowanym badaniem psów. „DNA AAV musiałoby znajdować się dokładnie w tym samym miejscu we wszystkich komórkach guza”.

Firma spodziewa się zakończenia tych badań w ciągu najbliższych kilku miesięcy. Jeśli AAV jest powiązany z rakiem, może to budzić obawy związane z innymi terapiami genowymi z użyciem dużych dawek AAV, szczególnie w przypadku starszych pacjentów, którzy już mają uszkodzenie wątroby, mówi Lillicrap.

Źródło: Jocelyn Kaiser

uniQure Presents Late-Breaking Data from the HOPE-B Pivotal Trial of Etranacogene Dezaparvovec Gene Therapy in Patients with Hemophilia B at the 62nd Annual Meeting of the American Society of Hematology

uniQure Announces Clinical Update on Hemophilia B Gene Therapy Program

uniQure’s hemophilia B program has been placed on clinical hold by the U.S. FDA

Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints

A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells

Zdjęcie: SCIENCE SOURCE

Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x