Próba terapii genowej choroby związanej z autyzmem została wstrzymana

Małe badanie kliniczne terapii genowej zespołu Angelmana – rzadkiego schorzenia genetycznego związanego z autyzmem – zostało wstrzymane po tym, jak dwóch uczestników czasowo utraciło zdolność chodzenia. Eksperci twierdzą, że kwestia bezpieczeństwa jest ważna do rozwiązania, biorąc pod uwagę, że terapia wydaje się być skuteczna, a badanie może pomóc w opracowaniu strategii leczenia podobnych chorób mózgu.

Firma biofarmaceutyczna Ultragenyx w Novato w Kalifornii we współpracy z biotechnologicznym startupem GeneTx z Florydy rozpoczęła w lutym próbę oceny bezpieczeństwa terapii zespołu Angelmana, choroby neurorozwojowej charakteryzującej się niepełnosprawnością intelektualną, problemami z równowagą i motorycznymi, napadami padaczkowymi, problemami ze snem i w niektórych przypadkach autyzmem.

Zespół Angelmana wynika z mutacji lub braku genu o nazwie UBE3A. Ludzie dziedziczą dwie kopie UBE3A. Zazwyczaj tylko kopia matczyna jest aktywna w neuronach, a kopia ojcowska jest cicha. Ale u osób z zespołem Angelmana kopia matczyna jest zmutowana lub jej brakuje, więc ich komórki mózgowe nie wyrażają aktywnego białka UBE3A.

Lek opracowany przez Ultragenyx i GeneTx, zwany GTX-102, to krótki fragment RNA zwany antysensownym oligonukleotydem, który aktywuje ojcowską kopię UBE3A i ma na celu przywrócenie białka do typowego poziomu. Trzy inne firmy – Roche, Biogen i Ionis – prowadzą podobne terapie zespołu.

Niekorzystny efekt

26 października Ultragenyx i GeneTx poinformowały, że do badania klinicznego włączono pięć osób z zespołem Angelmana w wieku od 5 do 15 lat. Plan zakładał podawanie każdemu uczestnikowi dawki GTX-102 raz w miesiącu przez cztery miesiące. Naukowcy wstrzyknęli lek bezpośrednio do bogatego w składniki odżywcze roztworu, który otacza mózg i rdzeń kręgowy przez miejsce w dolnej części pleców.

Uczestnicy mieli otrzymywać rosnące dawki, ale wszyscy zaczynali od różnych ilości: dwóch zaczynało od najniższej dawki, dwóch zaczynało od drugiej najniższej dawki, a jeden od drugiej najwyższej dawki. Ostateczna dawka była około 10 razy większa niż najniższa dawka.

Po podaniu pojedynczej dawki drugiego najwyższego poziomu u jednego uczestnika wystąpiło osłabienie nóg. Pozostali czterej uczestnicy doświadczyli tego samego niekorzystnego efektu po przyjęciu najwyższej dawki. Objawy pojawiły się od jednego do czterech tygodni po ostatniej dawce.

„Dwóch pacjentów nie było w stanie utrzymać się na nogach, a trzech dało radę, ale byli słabsi” – mówi Elizabeth Berry-Kravis, profesor neurologii dziecięcej w Rush University Medical Center w Chicago, Illinois, gdzie leczono pięcioro dzieci.

Wydaje się, że skutki uboczne są wynikiem zapalenia nerwów w miejscu wstrzyknięcia leku, być może z powodu nagromadzenia się leku w tym obszarze. W badaniach na zwierzętach lek nie powodował podobnych skutków ubocznych, mówi dyrektor generalny Ultragenyx, Emil Kakkis. „Wiemy jednak, że antysensowne oligonukleotydy są znane z lokalnego działania toksycznego, jeśli są podawane w wysokich stężeniach”.

Wszyscy uczestnicy wyzdrowieli po otrzymaniu leków zmniejszających stan zapalny, mówi Berry-Kravis. „Nawet ci, którzy nie mogli się utrzymać na nogach, chodzą w porządku – w rzeczywistości są teraz nieco lepiej skoordynowani niż przed badaniem”.

Korzyści z narkotyków

Kiedy naukowcy ocenili uczestników w dniu 128, wszystkie pięć osób wykazało znaczną poprawę niektórych cech, w tym komunikacji, snu i zdolności motorycznych, mówi Berry-Kravis. W ciągu kilku tygodni od podania początkowych dawek rodzice i opiekunowie zgłosili, że uczestnicy nauczyli się nowych słów i gestów.

„Widzimy takie rzeczy, jak samodzielne używanie widelca po raz pierwszy w historii, samodzielna nauka pływania, korzystanie ze wspomagającego urządzenia komunikacyjnego, możliwość grania w interaktywną grę z rodziną” – mówi Berry-Kravis. Ale, dodaje, “nie można kontynuować z niekorzystnym wydarzeniem.”

Idąc dalej, firmy planują ograniczenie maksymalnej dawki do zakresu, w którym lek wydaje się poprawiać cechy bez powodowania osłabienia nóg. Zamierzają również zmienić sposób podawania leku, aby nie gromadził się on w miejscu wstrzyknięcia. „Roztwór leku zostanie podany pacjentowi z opuszczoną głową, aby umożliwić skuteczniejszy przepływ leku w kierunku mózgu” – mówi Kakkis.

Przed wznowieniem badania firmy będą starały się uzyskać zgodę Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, mówi Scott Stromatt, dyrektor medyczny GeneTx. „Mamy nadzieję, że dawkowanie rozpocznie się w ciągu jednego do dwóch miesięcy” – mówi. „Rodzice są bardzo podekscytowani wznowieniem pracy z powodu pozytywnych zmian, jakie zaobserwowali u swoich dzieci”.

Wskazywać drogę

Wszystkie leki mają w pewnym momencie skutki uboczne, mówi Mark Zylka , profesor biologii komórki i fizjologii na University of North Carolina w Chapel Hill, który nie brał udziału w badaniu. „Wygląda na to, że po prostu będą musieli lepiej dobrać dawkę”.

Zylka pracuje nad terapią zespołu Angelmana, która wykorzystuje technologię edycji genów CRISPR, aby wyłączyć wyciszenie ojcowskiej kopii UBE3A. Jak mówi, szybka poprawa obserwowana u uczestników badania jest zachęcająca. „Sugeruje, że pomysł włączenia kopii genu taty naprawdę może pomóc osobom z Angelmanem”.

Inni są podekscytowani tym, co wyniki badań mogą oznaczać dla innych chorób mózgu. „Jednym z największych pytań w tej dziedzinie jest to, jak długo okno terapeutyczne pozostaje otwarte w przypadku zaburzeń neurorozwojowych, takich jak zespół Angelmana” – mówi Timothy Yu , profesor pediatrii na Uniwersytecie Harvarda. Wstępne wyniki badań Ultragenyx i GeneTx sugerują, że terapia może działać nawet u nastolatków.

„To wciąż wczesne dni i musimy być ostrożni” – mówi Yu. „Ale jeśli ten wynik będzie nadal aktualny, to naprawdę zmieni zasady gry”.

Źródło: Giorgia Guglielmi, Spectrum

Gene therapy trial for autism-linked condition is put on hold

Zdjęcie: Unsplash

Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x