Kandydat na lek na Alzheimera firmy Biogen został pokonany przez doradców FDA

Jeśli Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) chce zatwierdzić pierwszy od 17 lat nowy lek na chorobę Alzheimera, będzie musiała to zrobić wbrew przytłaczającej rekomendacji ekspertów, do których zwróciła się o poradę w tej sprawie. Niezależny panel doradczy zwołany dziś przez agencję w celu dokonania przeglądu danych dotyczących kandydata na lek na przeciwciała, zwany aducanumabem, stwierdził, że nawet najsilniejsze dostępne dane z badań klinicznych nie potwierdzają jego skuteczności.

FDA, która ma podjąć decyzję o aducanumabie do marca 2021 r., nie musi stosować się do zaleceń swoich komitetów doradczych, ale zazwyczaj tak się dzieje. Jeśli zostanie zatwierdzony, aducanumab byłby pierwszym lekiem na chorobę Alzheimera przepisanym w celu spowolnienia pogorszenia funkcji poznawczych i prawdopodobnie przyniósłby dziesiątki miliardów dolarów sprzedaży dla jego twórcy, firmy Biogen. Może również potwierdzać obaloną teorię, że oczyszczenie mózgu z lepkiego białka zwanego beta-amyloidem może skutecznie leczyć chorobę.

Podczas publicznej sekcji komentarzy na spotkaniu osoby z chorobą Alzheimera – w tym osoby, które brały udział w badaniach biogenów – i ich opiekunowie usilnie nalegali na FDA, aby zatwierdziła lek. Jednak wielu badaczy, w tym większość członków komitetu doradczego, nie było przekonanych do dwóch dużych badań klinicznych adukanumabu – tylko jedno z nich wykazało korzyści. Komitet nie był zadowolony z różowych interpretacji danych Biogen, które przedstawiła dziś FDA oraz w dokumentach opublikowanych w tym tygodniu.

„Leczenie choroby Alzheimera to ogromna, pilna, niezaspokojona potrzeba, ale myślę również, że jeśli zatwierdzimy coś, dla którego dane nie są mocne, istnieje ryzyko opóźnienia dobrego leczenia” – powiedział Joel Perlmutter, neurolog z Washington University w St. Louis który jest jednym z 11 członków komisji z prawem głosu, w skład której wchodzili lekarze, biostatycy, przedstawiciel pacjentów i administrator opieki zdrowotnej.

Biogen wykazał, że jego przeciwciało może wiązać się i usuwać toksyczną formę beta-amyloidu. Jednak dwa identyczne, międzynarodowe badania kliniczne eksperymentalnego leku u pacjentów we wczesnym stadium choroby, nazywane badaniami 301 i 302, wywołały zamieszanie i kontrowersje. Na podstawie rozczarowującej wstępnej analizy danych pacjentów firma Biogen ogłosiła wstrzymanie obu badań w marcu 2019 r., wysyłając adukanumab na drogę wielu innym nieudanym kandydatom na leki przeciwamyloidowe .

Następnie, w październiku 2019 roku, firma zaszokowała branżę, ogłaszając, że mimo wszystko zwróci się o zgodę FDA. Dane pacjentów nieuwzględnione we wcześniejszej analizie ujawniły, że po 78 tygodniach uczestnicy otrzymujący wyższą z dwóch dawek adukanumabu w badaniu 302 mieli o 22% mniejszy spadek funkcji poznawczych w standardowej ocenie demencji niż ci w grupie placebo. Jednak badanie 301 było nadal negatywne: osoby z grupy otrzymującej wysokie dawki faktycznie miały nieco gorszy spadek niż w grupie placebo. Wielu badaczy nalegało, aby firma Biogen przeprowadziła kolejną próbę uzasadniającą zatwierdzenie.

Na dzisiejszym spotkaniu naukowcy zarówno z FDA, jak i Biogen przedstawili przypadek, w którym badanie 302 – przy wsparciu niewielkiego wcześniejszego badania klinicznego – dostarczyło mocnych dowodów na to, że aducanumab działa. „Nie ignorujemy badania 301” – zapewniła komitet doradczy Samantha Budd Haeberlein, szefowa działu rozwoju neurodegeneracji firmy Biogen. „Pracowaliśmy pilnie z FDA i dostatecznie rozumiemy, dlaczego 301 zawiódł”.

Podała dwa główne powody. Z powodu zmian w schemacie dawkowania w trakcie próby, więcej pacjentów w badaniu 302 niż 301 otrzymywało stale wysoką dawkę leku. W porównaniu z 302, 301 obejmowało więcej pacjentów z niezwykle szybkim osłabieniem funkcji poznawczych – 18 pacjentów w porównaniu z 13. Usunięcie tych osób z analizy zmieniło wynik w ramieniu 301 z wysoką dawką z 2% deficytu do 6% poprawy spadku funkcji poznawczych w porównaniu z placebo.

Billy Dunn, dyrektor Office of Neuroscience w FDA, powtórzył te wyjaśnienia i powiedział, że problemy z 301 nie „znacząco umniejszają perswazji 302”. W swojej prezentacji i dokumentach FDA agencja zasugerowała, że ​​lek może nadal mieć jasną drogę do zatwierdzenia.

Członkowie komitetu cofnęli się. Kilku z nich zacytowało analizę przeprowadzoną przez recenzenta statystycznego FDA, Tristana Massie, który napisał w briefingu opublikowanym w tym tygodniu przed spotkaniem, że „nie ma przekonujących i znaczących dowodów na skuteczność leczenia”.

Kilku panelistów odrzuciło również pierwsze pytanie, które zadała im FDA: Czy badanie 302 dostarcza mocnych dowodów na skuteczność leku „bez względu na badanie 301”? Statystyk Scott Emerson z University of Washington w Seattle zauważył, że te dwie próby miały być oceniane łącznie. „Możemy nigdy, przenigdy nie zignorować faktu, że badanie 301 zostało wykonane”.

„Zostało milcząco zaakceptowane [przez FDA], że 302 reprezentuje prawdę, a 301 nie” – dodał neurolog Michael Gold, szef działu rozwoju neuronauki w AbbVie, członek komitetu bez prawa głosu. „Ja po prostu nie rozumem, dlaczego wydawało się, że to jednostronny rodzaj wysiłku, by zdyskredytować jedno badanie.”

Członkowie komitetu zgłaszali również obawy dotyczące samego 302. Niektórzy obawiali się, że stosunkowo częsty efekt uboczny adukanumabu – obrzęk mózgu – ujawnił pacjentom i opiekunom, czy otrzymują badany lek, czy placebo, co może wpływać na wyniki. Członek komitetu Madhav Thambisetty, neurolog z U.S. National Institute on Aging, powiedział, że w praktyce korzyści udokumentowane w badaniu 302 były „bardzo małe”.

Na ostatnie pytanie agencji, czy „uzasadnione było uznanie badania 302 za podstawowy dowód skuteczności adukanumabu w leczeniu choroby Alzheimera ”, 10 członków głosowało „nie”. (Neurolog i przewodniczący panelu z University of Virginia, Nathan Fountain, głosował jako „niepewny”).

„To dobra decyzja” – mówi Robert Howard, psychiatra z University College London, który prowadził badania kliniczne potencjalnych metod leczenia choroby Alzheimera i nie uczestniczył w spotkaniu. „Zatwierdzenie aducanumabu byłoby naprawdę złe dla mojej dziedziny – i bardzo złe dla pacjentów” – mówi. „Musimy trzymać nogę na gazie, aby znaleźć terapię, która działa… z dużo bardziej spektakularnymi efektami”.

Źródło: Kelly Servick

Skepticism persists about revived Alzheimer’s drug after conference presentation

Alzheimer’s drug resurrected, as company claims clinical benefits

Another Alzheimer’s drug flops in pivotal clinical trial

Another major drug candidate targeting the brain plaques of Alzheimer’s disease has failed. What’s left?

Combined FDA and Applicant PCNS Drugs Advisory Committee Briefing Document

Zdjęcie: SEVIGNY I IN. , NATURA , 537, 50 (2016)

Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x