Zabiegi z osocza na COVID-19 mogą być bezpieczne ale nie wiemy czy działają

Mając nagłe pozwolenie na wykorzystanie osocza przekazanego przez wyzdrowiałych pacjentów z COVID-19 do leczenia chorych, niektórzy badacze po raz kolejny wyrażają obawy, że nacisk na prędkość wyprzedza naukę.

Żadne z randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazało, że osocze  rekonwalescencyjne działa na COVID-19. Mimo to amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków ogłosiła 23 sierpnia, że ​​zezwoli na użycie osocza rekonwalescencyjnego na podstawie zezwolenia na użycie w nagłych wypadkach. To posunięcie niepokoi niektórych ekspertów, że niesprawdzone leczenie może kolidować z innymi, bardziej obiecującymi terapiami i może utrudnić ustalenie, czy rekonwalescencja osocza naprawdę może pomóc w walce z COVID-19.

Zezwolenie pojawiło się niecały tydzień po tym, jak New York Times doniósł, że czołowi urzędnicy National Institutes of Health próbowali powstrzymać zezwolenie na nagłe użycie osocza, powołując się na obawy dotyczące braku wystarczających danych. 22 sierpnia prezydent Donald Trump napisał na Twitterze niezadowolenie z tempa zatwierdzania przez FDA nowych szczepionek i terapii w walce z COVID-19.

Chociaż osocze rekonwalescencji wydaje się bezpieczne i istnieją wskazówki, że może pomóc ludziom we wczesnych stadiach choroby, nie zgromadzono wystarczających danych, aby stwierdzić, że leczenie jest skuteczne, ostrzegają niektórzy eksperci.

„Brakuje nam danych z randomizowanych, kontrolowanych badań, których potrzebujemy, aby lepiej zrozumieć ich przydatność w leczeniu COVID-19” – powiedział Thomas File Jr., prezes Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych w oświadczeniu z 23 sierpnia. Istnieje potrzeba „lepszego zrozumienia korzyści płynące z leczenia rekonwalescencyjnym osoczem przed zezwoleniem na jego szersze zastosowanie u pacjentów z COVID-19 ”.

Oto, co badania powiedziały nam do tej pory na temat stosowania osocza rekonwalescencyjnego w leczeniu pacjentów z COVID-19 i czego nadal musimy się nauczyć.

Co to jest osocze rekonwalescencyjne?

Osocze rekonwalescencyjne to płynna część krwi pobrana od osób, które wyleczyły się z infekcji, w tym przypadku z COVID-19. Osocze zawiera przeciwciała, które ludzie zbudowali przeciwko patogenowi.

Jest stosowany od dziesięcioleci, z mieszanym powodzeniem, w leczeniu innych rodzajów infekcji, w tym grypy i Eboli. Dlatego na początku pandemii koronawirusa był postrzegany jako potencjalne leczenie.

W Stanach Zjednoczonych naukowcy rozpoczęli badania kliniczne, aby sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność podawania pacjentom osocza osób, które przeżyły COVID-19; było również podawanr w sytuacjach okolicznościowych, w których dana osoba nie mogła dołączyć do badania klinicznego. Osocze pobrane od wyzdrowiałych pacjentów z COVID-19 było również stosowane w innych krajach jako potencjalna terapia.

Co oznacza zezwolenie na używanie w sytuacjach awaryjnych?

Zezwolenie na użycie w nagłych wypadkach daje lekarzom pozwolenie na zastosowanie terapii eksperymentalnej w określonych okolicznościach. To nie to samo, co aprobata FDA. Nie ma zatwierdzonych przez FDA terapii przeciwko COVID-19.

Zgodnie z nowymi zasadami użycia w nagłych wypadkach naukowcy mogą nadal testować osocze rekonwalescencyjne w badaniach klinicznych. Wykorzystanie osocza osób, które przeżyły, można również rozszerzyć na osoby z poważnym lub bezpośrednio zagrażającym życiu przez COVID-19, które nie kwalifikują się do badań klinicznych. Wcześniej było to możliwe tylko w przypadku niektórych pacjentów w wybranych szpitalach. Ale teraz lekarze w miejscach, które normalnie nie mają dostępu do osocza, mogą ubiegać się o osocze dla poszczególnych pacjentów.

Zezwolenie na stosowanie w nagłych wypadkach może zostać cofnięte, podobnie jak w przypadku hydroksychlorochiny. FDA cofnęła zezwolenie na doraźne stosowanie leku przeciwmalarycznego w czerwcu po tym, jak wiele badań nie wykazało żadnych korzyści z jego stosowania.

Czy osocze rekonwalescencji jest bezpieczne?

Jest ogólnie uważany za bezpieczny do standardowych zastosowań. Jak dotąd dowody sugerują, że tak właśnie jest w leczeniu COVID-19, mówi Liise-anne Pirofski, lekarz chorób zakaźnych i immunolog z Albert Einstein College of Medicine w Nowym Jorku.

Badanie 5000 pacjentów opublikowane 11 czerwca w Journal of Clinical Investigation wykazało, że poważne zdarzenia niepożądane, takie jak reakcje alergiczne lub uszkodzenie płuc związane z transfuzją, wystąpiły w mniej niż 1% przypadków . Większe badania, które nie były jeszcze recenzowane, wykazały podobne wyniki .

„Bezpieczeństwo jest takie samo jak w przypadku standardowej osocza, która jest używana na co dzień w szpitalach” – mówi Pirofski.

Czy to działa?

Jak dotąd nie ma wystarczających danych.

Chodzi o to, że pacjenci chorzy na COVID-19 mogą odnieść korzyści z przeciwciał wytwarzanych przez innych, którzy skutecznie walczyli z wirusem.

Badania, które wydają się przechylać szalę w kierunku zezwolenia na nagłe użycie, pochodzą ze wstępnego badania 35 000 pacjentów opublikowanego 12 sierpnia na medRxiv.org. Na konferencji prasowej ogłaszającej EUA, Trump powiedział, że badanie „wykazało zmniejszenie śmiertelności o 35 procent. To ogromna liczba ”.

Komisarz FDA Stephen Hahn dodał, że „co to znaczy, a jeśli dane nadal będą się pojawiać, z 100 osób chorych na COVID-19, 35 zostałoby uratowanych dzięki podawaniu osocza”.

Ta liczba wydaje się pochodzić z podzbioru wyników i błędnie przedstawia to, co faktycznie mówią dane.

W grupie około 3000 pacjentów badacze porównali śmiertelność pacjentów, którzy otrzymali osocze z wysokim i niskim poziomem lub mianem przeciwciał na różnych etapach choroby. Spośród osób, które otrzymały osocze z wysokim poziomem przeciwciał, średnio 8,9% zmarło po siedmiu dniach leczenia. To w porównaniu z 13,7 procentami ludzi, którzy otrzymali osocze z niskim poziomem przeciwciał, którzy zmarli w tym czasie.

To badanie sugerowało również, że wcześniejsze leczenie było lepsze. Średnio 8,7 procent osób, które otrzymały osocze rekonwalescencyjne w ciągu trzech dni od zdiagnozowania COVID-19, zmarło w ciągu siedmiu dni. Jednak czekanie do czterech lub więcej dni po rozpoznaniu, aby rozpocząć rekonwalescencyjną terapię osoczem, wiązało się z 11,9% śmiertelnością w siedmiodniowym okresie. To względna różnica około 35 procent, ale bezwzględna różnica w śmiertelności jest znacznie mniejsza, około 3,2 punktu procentowego. Innymi słowy, osocze rekonwalescencyjne pomogłaby około 3 na 100 osób, a nie 35. Hahn przyznał w tweecie z 24 sierpnia, że połączył ryzyko bezwzględne i względne .

Patrząc do 30 dni po leczeniu, 21,6 procent osób z grupy wczesnego leczenia zmarło w porównaniu z 26,7 procent osób, które zostały leczone później.

Co mówią nam inne badania?

Nadal jest wiele do załatwienia.

To, kto powinien mieć dostęp do ograniczonej podaży osocza, to duży problem. Badanie przeprowadzone w Holandii wykazało, że większość pacjentów, którzy chorowali od 10 dni, już wytwarza własne przeciwciała przeciwko wirusowi. Badanie dotyczyło osocza rekonwalescencyjnego, ale zostało przerwane wcześniej, ponieważ 53 z 66 pacjentów biorących udział w badaniu miało już przeciwciała przeciwko SARS-CoV-2, koronawirusowi, który powoduje COVID-19. Naukowcy ogłosili te wstępne wyniki 3 lipca na medRxiv.org.

Dodanie dodatkowych przeciwciał prawdopodobnie nie pomoże tym, którzy już produkują własne, a osocze powinno być zarezerwowane dla osób, które jeszcze nie wytwarzają przeciwciał, sugerują naukowcy. Ale inni badacze badający efekt osocza rekonwalescencyjnego nie widzieli wcześniej istniejących przeciwciał u większości pacjentów, mówi James Musser, patolog chorób zakaźnych w Houston Methodist Hospital.

Naukowcy nie tylko muszą ustalić, czy osocze rekonwalescencyjne działa na kogoś, ale lekarze i naukowcy muszą także dowiedzieć się, komu prawdopodobnie zostanie udzielona pomoc, a komu nie – i dlaczego. „Musimy być w stanie skierować naszą uwagę na to, którzy pacjenci najprawdopodobniej skorzystają, w tym przypadku, szczerze mówiąc, ze stosunkowo cennego zasobu osocza rekonwalescencyjnego” – mówi Musser.

W Houston on i jego współpracownicy dostrzegli obiecujące wczesne wyniki próby bezpieczeństwa transfuzji osocza rekonwalescencyjnego dla hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Ale w tej wczesnej obserwacji brakowało grupy kontrolnej, więc naukowcy rozpoczęli kolejne badanie, aby porównać grupy pacjentów, którzy otrzymali osocze rekonwalescencyjne, z tymi, którzy tego nie zrobili. Spośród pacjentów biorących udział w badaniu, dla których dostępne są dane z 28 dni, 145 pacjentów otrzymało osocze rekonwalescencyjne, podczas gdy grupa kontrolna 435 nie otrzymała. Wystąpił trend w kierunku mniejszej liczby zgonów w grupie, która otrzymała osocze, ale efekt ten nie był statystycznie znaczący – poinformowali naukowcy 10 sierpnia w American Journal of Pathology .

Kiedy naukowcy zebrali dane, aby przyjrzeć się osobom, które otrzymały leczenie w ciągu 72 godzin od przyjęcia do szpitala i otrzymały osocze z wysokim poziomem przeciwciał, zauważyli statystycznie znaczącą różnicę. Około 7 procent osób, które nie otrzymały osocza, zmarło w ciągu 28 dni od hospitalizacji, w porównaniu z 1,2 procent pacjentów, którzy otrzymali osocze z wysokim poziomem przeciwciał w ciągu kilku dni od hospitalizacji.

Wyniki te wskazują również na wczesne leczenie z lepszym poziomem przeciwciał. Dokładnie nie wiadomo, ile wcześniej jest najlepiej. Grupa prowadzi dalsze analizy na wszystkich 316 pacjentach, którzy do tej pory otrzymali leczenie osoczem. Wyniki powinny być wkrótce dostępne. Ale, mówi Musser, on i inni naukowcy czekają na wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań, zanim podejmie decyzję, jak dobrze działa terapia i dla kogo.

Czy zezwolenie na stosowanie w nagłych wypadkach będzie kolidować z badaniami klinicznymi?

To zależy.

Hospitalizowani pacjenci, którzy nie chcą zajmować się włączeniem do badania klinicznego lub nie chcą ryzykować, że zostaną przydzieleni do grupy placebo, mają teraz łatwiejszy dostęp do leczenia, co może oznaczać, że badacze będą mieli więcej problemów z zapisaniem uczestników.

Koalicja naukowców z Krajowego Projektu Osocza Rekonwalescencyjnego Covid-19 powołała co najmniej 23 badania kliniczne testujące osocze osób, które przeżyły, pod kątem zdolności do leczenia infekcji na różnych etapach lub zapobiegania chorobom u osób narażonych na wirusa w ramach leczenia zapobiegawczego. Badania te są planowane lub trwają, chociaż rekrutacja odpowiedniej liczby osób była trudna. W dwóch badaniach przeprowadzonych na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa wzięło udział tylko około 10 procent z 500 do 600 potrzebnych ochotników.

„W przypadku badań szpitalnych EAU utrudnia studiowanie tego leczenia” – mówi Daniel Hanley, lekarz, który kieruje wieloośrodkowymi badaniami klinicznymi w Johns Hopkins.

Ale zezwolenie na użycie w nagłych wypadkach dotyczy tylko pacjentów hospitalizowanych. Osoby z łagodniejszym COVID-19 nie mogą uzyskać terapii osoczem rekonwalescencyjnym, chyba że zostaną zarejestrowane w badaniu klinicznym. „EUA może zwiększyć świadomość osocza rekonwalescencyjnego jako leczenia, które wydaje się całkiem bezpieczne” – mówi Shmuel Shoham, specjalista chorób zakaźnych w Johns Hopkins, który bierze tam udział w badaniach klinicznych. Mogłoby to pomóc w rekrutacji do prób testujących, czy terapia osoczem może być stosowana profilaktycznie.

Czego nie wiemy?

Nadal wielu naukowców nie wie, jak i kiedy terapia osoczem rekonwalescencyjnym może być skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu COVID-19. Niektóre dowody sugerują, że osocze z wyższymi mianami przeciwciał jest bardziej skuteczne, ale bardziej szczegółowe informacje o tym, ile osocza jest potrzebne dla różnych pacjentów, pomogłyby klinicystom, mówi Pirofski.

A sam produkt może się bardzo różnić – to kolejny czynnik, który sprawia, że ​​badania kliniczne są wyzwaniem. Ponieważ ludzie wytwarzają bardzo różne poziomy i typy przeciwciał po zakażeniu COVID-19, osocze pobrane od tych osób również będzie inne, mówi Suresh Vedantham, badacz kliniczny, który nadzoruje badania nad COVID-19 w Washington University School of Medicine w St. Louis. „To duży czynnik X”, co utrudnia porównanie wyników między pacjentami leczonymi osoczem od różnych dawców.

Musser chce wiedzieć, co poszło nie tak u 1,2 procent pacjentów w jego badaniu, u których wystąpił wysoki poziom przeciwciał w ciągu 72 godzin od hospitalizacji, ale nadal zmarli. Ważne jest również, aby zrozumieć, czy osocze może przynieść korzyści osobom cierpiącym na schorzenia, które narażają je na większe ryzyko zgonu z powodu COVID-19.

A naukowcy być może będą musieli porównać osocze zawierające przeciwciała przeciwko SARS-CoV-2 z osoczem, które nie zawiera tych przeciwciał, mówi Musser. Pomogłoby to ustalić, czy w osoczu znajdują się inne materiały, które pomagają zwalczać infekcję, czy też przeciwciała są naprawdę aktywnym składnikiem. Jeśli ważne są same przeciwciała, możliwe, że podawanie oczyszczonych przeciwciał monoklonalnych, które można wytwarzać w dużych ilościach w laboratoriach, może być lepsze niż pobieranie osocza od dawców. Niektóre badania takich przeciwciał monoklonalnych są również są w toku.

Naukowcy nadal muszą również w pełni odpowiedzieć na pytanie, kto odniesie największe korzyści z leczenia osoczem rekonwalescencyjnym. Wczesne dowody wskazują, że terapia osoczem działa najlepiej u młodszych pacjentów, ale potrzeba więcej danych. I chociaż obecnie dostępne dane na temat skuteczności były wystarczające, aby zezwolić na użycie w nagłych wypadkach, naukowcy wciąż mają ograniczony i rozmyty obraz tego, jak bardzo terapia osoczem może pomóc. Pirofski mówi, że łatwiej jest być pewnym odpowiedzi na te pytania, gdy istnieją solidne badania kliniczne z kontrolna grupą placebo.

Źródło: Jonathan Lambert | Tina Hesman Saey

A. Gharbharan et alConvalescent plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. medRxiv.org. July 3, 2020. doi: 10.1101/2020.07.01.20139857.

M.J. Joyner et alEffect of convalescent plasma on mortality among hospitalized patients with COVID-19: Initial three-month experience. medRxiv.org. August 12, 2020. doi: 10.1101/2020.08.12.20169359.

E. Salazar et alTreatment of COVID-19 patients with convalescent plasma reveals a signal of significantly decreased mortalityAmerican Journal of Pathology. August 10, 2020. doi:  10.1016/j.ajpath.2020.08.001.

M.J. Joyner et alEarly safety indicators of COVID-19 convalescent plasma in 5000 patientsJournal of Clinical Investigation. June 11, 2020. doi: 10.1172/JCI140200.

Zdjęcia: CHRIS DILLMANN/VAIL DAILY/ASSOCIATED PRESS

Subscribe
Powiadom o
guest
0 komentarzy
Inline Feedbacks
View all comments
0
Would love your thoughts, please comment.x
()
x